• Diagnostik und Therapie von Fettstoffwechselstörungen in der Ärztlichen Praxis
• Strukturformel Cholesterin und Triglyzerid
• Medikamentöse Therapie von Fettstoffwechselstörungen
• Ernährung bei erhöhten LDL-Cholesterinkonzentrationen
• Ernährung bei erhöhten Triglyzeriden
• Vorbeugung von Herz-Kreislauferkrankungen im Kindes- und Jugendalter
• Adult Treatment Panel III (ATP III) (Circulation. 2004;110;227-239) .pdf
• Vereinheitlichung von Referenzwerten für das Lipidprofil auf Laborberichten
• Referenzbereiche Lipoproteine

Empfehlungen zur Diagnostik und Therapie von Fettstoffwechselstörungen in der Ärztlichen Praxis(Stand Mai 2009)

• Einleitung
• Einführung in die Problematik von Fettstoffwechselstörungen
• Vorgehen zur Risikostratifizierung
• Prinzipien der Diagnostik
• Therapieziele
• Therapeutisches Vorgehen
• Kontrolluntersuchungen unter Therapie

• PDF-Version (98 KB)

Einleitung

Herz-Kreislauferkrankungen sind in der BRD und weltweit die häufigste Krankheits- und Todesursache. Die Hauptfaktoren der zugrunde liegenden Atherosklerose sind Dyslipoproteinämie, Diabetes mellitus, Hypertonie und das Rauchen. Eine Veränderung der Ernährungs- und Lebensgewohnheiten stellt die erste Stufe zur erfolgreichen Prävention von Herz-Kreislauferkrankungen dar.

Im Hinblick auf die frühzeitige Diagnose der familiären Hypercholesterinämie sollte eine Untersuchung auf eine mögliche Fettstoffwechselstörung im frühen Lebensalter erfolgen. Die heterozygote Form der familiären Hypercholesterinämie tritt in der Bevölkerung bei jedem 500. auf und ist mit einem hohen Risiko für Herz-Kreislauferkrankungen verbunden. Bei nicht ausreichender Behandlung manifestiert sich bereits ab dem 30. Lebensjahr eine koronare Herzkrankheit.

Die hier beschriebenen Vorgehensweisen stellen Handlungsempfehlungen für eine adäquate Diagnostik, Therapie und Langzeitbehandlung von Dyslipoproteinämien dar.

Einführung in die Problematik von Fettstoffwechselstörungen

Dyslipoproteinämien sind Stoffwechselstörungen, die durch die Konzentrations- und/oder Kompositionsveränderung eines oder mehrerer Lipoproteine im Plasma gekennzeichnet sind.

Folgende Hauptlipoproteinklassen werden unterschieden:

- Chylomikronen
- Very-Low-Density Lipoproteine (VLDL)
- Low-Density Lipoproteine (LDL)
- High-Density Lipoproteine (HDL)

Fettstoffwechselstörungen können primäre und/oder sekundäre Ursachen haben. Vor der Diagnose von primären Fettstoffwechselstörungen müssen daher sekundäre Formen ausgeschlossen werden, die z. B. bei Diabetes mellitus, Nieren-, Leber- oder Schilddrüsenerkrankungen auftreten können.

Die primären Fettstoffwechselstörungen werden in drei Gruppen klassifiziert:

I. Primäre Hypercholesterinämien (LDL-Cholesterinkonzentration erhöht)

II. Primäre Hypertriglyzeridämien
a) familiäre Hypertriglyzeridämie
b) Chylomikronämie und Chylomikronämie-Syndrom

III. Gemischte Hyperlipidämien
a) familiäre Dysbetalipoproteinämie
b) familiäre kombinierte Hyperlipidämie

Die Hypercholesterinämie, bedingt durch die Vermehrung der LDL-Partikel im Plasma, ist als Risikofaktor für die koronare Herzkrankheit (KHK) gesichert.

Der generelle Zusammenhang zwischen erhöhten Triglyzeridkonzentrationen und der Entstehung einer Atherosklerose ist aus methodischen Gründen schwer belegbar. Hypertriglyzeridämien, bedingt durch den Anstieg der VLDL oder bestimmter anderer triglyzeridreicher Lipoproteine (Chylomikronen- und VLDL-Remnants), können jedoch bei gleichzeitig erniedrigtem HDL-Cholesterin oder bei abnormer Zusammensetzung der Lipoproteinpartikel ebenfalls zu Gefäßschädigungen führen. Unabhängig von einem möglichen Atheroskleroserisiko besteht bei stark erhöhten Triglyzeridkonzentrationen (> 1000 mg/dl *)) die Gefahr für ein Chylomikronämiesyndrom mit akuter Pankreatitis und Mikrozirkulationsstörungen.

Die alleinige Bestimmung der Gesamtcholesterinkonzentration reicht zur vollständigen Beurteilung des Atheroskleroserisikos sowie zur Ableitung von Therapieentscheidungen nicht aus. Es ist in jedem Fall erforderlich, die LDL-Cholesterin**) sowie HDL-Cholesterinkonzentration als auch Triglyzeridkonzentration zu bestimmen. Sowohl bei Frauen als auch bei Männern sind erniedrigte HDL-Konzentrationen mit einem erhöhten Risiko für die koronare Herzkrankheit verbunden. Auch wenn das Gesamtcholesterin unter 200 mg/dl gemessen wird, kann ein erhöhtes Atheroskleroserisiko vorliegen, wenn dabei das HDL-Cholesterin unter 40 mg/dl (1,03 mmol/l) liegt.

*)
Cholesterin in mmol/l = [Cholesterin in mg/dl] / 38,67
Triglyzeride in mmol/l = [Triglyzeride in mg/dl] / 87,5
Umrechnung möglich unter www.lipid-liga.de.

**)
direkte Bestimmung oder Berechnung nach Friedewald:
LDL-Cholesterin (mg/dl) = Gesamtchol. (mg/dl) – HDL-Chol. (mg/dl) – [Triglyzeride (mg/dl)] / 5

Die Friedewaldformel kann nicht angewendet werden bei Plasmatriglyzeridkonzentrationen > 400 mg/dl (4,57 mmol/l).

Vorgehen zur Risikostratifizierung

Ist die Familienanamnese für eine koronare Herzkrankheit negativ und bestehen keine weiteren Risikofaktoren für Herz-Kreislauferkrankungen, so ist eine Erstbestimmung des Gesamtcholesterins ab dem 10. Lebensjahr zu empfehlen (z. B. im Rahmen von Vorsorgeuntersuchungen, bei Gesundheitsaktionen oder Berufseintritt). Die Bestimmung wird ab dem 35. Lebensjahr als Vorsorgeleistung von den Kassen übernommen.

Folgende Risikofaktoren für eine koronare Herzkrankheit sollten bei der Risikostratifizierung berücksichtigt werden:

Prinzipien der Diagnostik

Die Bestimmung der Ausgangs-Lipidparameter sollte nüchtern erfolgen (12 Std. seit der letzten Nahrungsaufnahme) und kann ggf. im Abstand von 2 - 6 Wochen wiederholt werden, falls die Therapie nicht bereits nach der ersten Bestimmung eingeleitet wurde. Bei deutlich erhöhten Triglyceridwerten sollte eine erneute Messung der Triglyzeridkonzentration nach einer wenigstens einwöchigen Alkoholkarenz erfolgen.

Die Untersuchungsergebnisse sind als „normal“ einzustufen, wenn:
- Gesamtcholesterin < 200 mg/dl (5,16 mmol/l)

- HDL-Cholesterin > = 40 mg/dl (1,03 mmol/l)

- Triglyzeride < 150 mg/dl (1,70 mmol/l)

- keine positive Familienanamnese für eine koronare Herzkrankheit besteht.

Eine Kontrolluntersuchung der Gesamt-, LDL- und HDL-Cholesterinkonzentration sowie der Triglyzeridkonzentration im Blut ist alle 2 Jahre zu empfehlen. Frühere Kontrollen sind erforderlich, falls sich die Lebensumstände ändern (z. B. Gewichtszunahme, Eintritt in die Menopause, Rauchen, Auftreten eines Hypertonus).

Bei positiver Familienanamnese für eine frühzeitige Manifestation einer koronaren Herzkrankheit muss das Vorliegen einer familiären Hyperlipidämie ausgeschlossen werden. Zur besseren Einschätzung des individuellen Risikos kann eine Bestimmung von Lipo-protein (a) erwogen werden. Eine erhöhte Konzentration von Lp (a) ist ein zusätzlicher Indikator für die Therapiebedürftigkeit.

I. Primäre Hypercholesterinämien (LDL-Cholesterinkonzentration erhöht) liegen vor mit:

• leicht erhöhtem Risiko, wenn
  
  Gesamtcholesterin 200 – 300 mg/dl (5,16 – 7,74 mmol/l)
  LDL – Cholesterin > 160 mg/dl (4,13 mmol/l)
  und nicht mehr als 1 Risikofaktor vorliegt
  Triglyzeride < 150 mg/dl (1,70 mmol/l)

• mäßig erhöhtem Risiko, wenn

Gesamtcholesterin 200 – 300 mg/dl (5,16 – 7,74 mmol/l)
LDL – Cholesterin > 130 mg/dl (3,35 mmol/l)
und zwei und mehr zusätzliche Risikofaktoren vorliegen
Triglyzeride < 150 mg/dl (1,70 mmol/l)

• hohem Risiko, wenn

bei Patienten mit manifester KHK, Diabetes und äquivalentem Risiko
Gesamtcholesterin > 200 mg/dl (5,16 mmol/l)
LDL > 100 mg/dl (2,58 mmol/l)
Triglyzeride < 150 mg/dl (1,70 mmol/l)

II. Primäre Hypertriglyceridämien können unter folgenden Bildern auftreten:

a) familiäre Hypertriglyzeridämie

Meist Triglyzeridkonzentrationen zwischen 150 und 500 mg/dl (1,70 und 5,65 mmol/l), oft erniedrigte HDL-Cholesterinkonzentrationen. Wenn keine anderen Risikofaktoren vorliegen, besteht kein erhöhtes Atheroskleroserisiko.

b) Chylomikronämie und Chylomikronämie-Syndrom (Triglyzeridkonzentration > 1000 mg/dl (11,29 mmol/l)

Diese schwere Form der Hypertriglyzeridämie ist meist gekennzeichnet durch eine Vermehrung der VLDL und der Chylomikronen im Blut. Auszuschließen sind sekundäre Ursachen, wie z. B. Leber- und Nierenerkrankungen, Alkoholabusus, Pankreatitis und Diabetes mellitus, die eine bestehende mäßige Hypertriglyzeridämie zur Entgleisung bringen. Zur Überprüfung der familiären Disposition ist eine Untersuchung an Erwachsenen Verwandten ersten Grades erforderlich.

Liegt die Triglyzeridkonzentration über 1000 mg/dl (11,29 mmol/l), so steigen sowohl Plasma- als auch Vollblutviskosität an. Da die Plasmaviskosität eine der Hauptdeterminanten der Mikrozirkulation ist, können dadurch schwerwiegende Folgeerkrankungen (Chylomikronämie-Syndrom) auftreten wie:

- akute Pankreatitis
- cerebrale Minderperfusion
- Angina pectoris

III. Gemischte Hyperlipidämien

a) familiäre Dysbetalipoproteinämie (Remnant-Erkrankung)

Hinweisend ist (bei Angaben in mg/dl) eine in gleichem Ausmaß erhöhte Cholesterin- und Triglyzeridkonzentration (Quotient Cholesterin/Triglyceride von 0,7 bis 1,3), verursacht durch eine Anreicherung von Chylomikronen- und VLDL-Remnants im Plasma. Weiterführend ist die Lipoproteinelektrophorese (breite beta-Bande) oder die Bestimmung des Apolipoprotein-E-Phänotyps.

b) familiäre kombinierte Hyperlipidämie:

Typisch ist das Vorhandensein verschiedener Phänotypen einer Hyperlipidämie (isolierte Hypercholesterinämie, isolierte Hypertriglyzeridämie oder eine gemischte Hyperlipoproteinämie mit gleichzeitiger Erhöhung der LDL-Cholesterin- und Triglyzeridkonzentration) innerhalb einer Familie bei gleichzeitig positiver Familienanamnese für eine frühzeitige koronare Herzkrankheit.

Therapieziele

Ziel der lipidsenkenden Therapie ist die Verminderung des Risikos von Folgeerkrankungen. Die Therapieziele orientieren sich am Globalrisiko des Patienten. Entsprechend dem Globalrisiko wird ein Zielwert für das LDL-Cholesterin festgesetzt. Das Globalrisiko setzt sich zusammen aus folgenden Risikofaktoren: Alter, Geschlecht, Gesamtcholesterin, LDL-Cholesterin, HDL-Cholesterin sowie dem Vorliegen von Rauchen, Diabetes mellitus und genetischer Belastung. Das Ausmaß der Gefährdung lässt sich aus sogenannten Risikoscores ermitteln (PROCAM, ESC). Zur Behandlung gehört eine umfassende Beratung, die sich nicht auf die Fettstoffwechselstörung allein beschränken sollte.

I. Therapieziele bei primären Hypercholesterinämien (LDL-Cholesterinkonzentration erhöht):

• mit weniger als zwei weiteren Risikofaktoren
  
  LDL-Cholesterin < 160 mg/dl (4,14 mmol/l)

• mit zwei oder mehr weiteren Risikofaktoren

LDL-Cholesterin < 130 mg/dl (3,35 mmol/l)

• bei Vorhandensein einer Gefäßerkrankung (z. B. Herzinfarkt), Diabetes oder ein 10-Jahres-Risiko für eine Gefäßerkrankung, das über 20 % liegt

LDL-Cholesterin < 100 mg/dl (2,58 mmol/l)

II. Therapieziele bei primären Hypertriglyzeridämien:

a) familiärer Hypertriglyceridämien:

Triglyzeride < 150 mg/dl (1,70 mmol/l)

Zusätzlich Diabetes mellitus Triglyzeride < 150 mg/dl (1,70 mmol/l)

b) Chylomikronämie und Chylomikronämiesyndrom:

Versuch der Senkung der Triglyzeridkonzentrationen in die Nähe bzw. in den Normbereich

III. Therapieziele bei gemischten Hyperlipidämien mit:

• mit weniger als zwei weiteren Risikofaktoren
  
  LDL-Cholesterin < 160 mg/dl (4,14 mmol/l)

Triglyzeridwerte < 150 mg/dl (1,70 mmol/l)

• mit zwei oder mehr weiteren Risikofaktoren
  
  LDL-Cholesterin < 130 mg/dl (3,35 mmol/l)

Triglyzeridwerte < 150 mg/dl (1,70 mmol/l)

• bei Vorhandensein einer Gefäßerkrankung (z. B. Herzinfarkt), Diabetes oder ein 10-Jahres-Risiko für eine Gefäßerkrankung, das über 20% liegt

LDL-Cholesterin < 100 mg/dl (2,58 mmol/l)

Triglyzeridwerte < 150 mg/dl (1,70 mmol/l)

• bei Vorhandensein einer Gefäßerkrankung (z. B. Herzinfarkt) und Diabetes, bei Zustand nach akutem Koronarsyndrom

LDL-Cholesterin < 70 mg/dl (1,80 mmol/l)

Triglyzeridwerte < 150 mg/dl (1,70 mmol/l)

Therapeutisches Vorgehen

Die klinische Wirksamkeit von lipidregulierenden Maßnahmen konnte in nahezu allen Interventionsstudien nachgewiesen werden. Je höher das Gesamtrisiko und die Ausgangswerte lagen und je effektiver die LDL-Cholesterinsenkung durchgeführt wurde, umso ausgeprägter war der günstige Einfluss auf den Verlauf der koronaren Herzkrankheit.

Klinische Wirksamkeit von therapeutischen nicht medikamentösen Maßnahmen

a) bei erhöhtem LDL-Cholesterin

- kaloriengerechte Ernährung
- Reduktion von Nahrungsfett
- Ersatz der gesättigte Fettsäuren durch ein- oder mehrfach ungesättigte Fettsäuren
- Einschränkung der Cholesterinzufuhr auf 300 mg pro Tag
- Erhöhung des Ballaststoffanteils

b) bei Hypertriglyzeridämie

- Zur Senkung hoher Triglyzeridkonzentrationen steht Alkoholkarenz im Vordergrund.
- Anstelle von leicht resorbierbaren Zuckern sollten ballaststoffreiche Kohlenhydratträger bevorzugt werden.
Fettarme Kost.

Bei allen Fettstoffwechselstörungen ist regelmäßige körperliche Aktivität und bei Übergewicht (Bauchumfang: Frauen > 88 cm, Männer > 102 cm; Body-Mass-Index > 25 kg/m²) eine anhaltende Gewichtsreduktion empfehlenswert. Günstig sind Ausdauerorientierte Aktivitäten (Walking, forciertes Spazierengehen, Radfahren und Schwimmen) von 30 Minuten pro Tag. Bei Umfängen von 30 Minuten pro Aktivitätseinheit sind bereits moderate Intensitäten (50 % maximale Herzfrequenz) und Häufigkeiten (mindestens 3 x pro Woche) nützlich.

Prinzipien der medikamentösen Therapie

Sollte die Änderung der Ernährungs- und Lebensgewohnheiten nicht zum gewünschten Therapieziel führen, ist eine Pharmakotherapie der Dyslipoproteinämien erforderlich (im Allgemeinen nach 3 Monaten, wenn noch keine manifeste Gefäßerkrankung vorliegt). Die Ernährungsumstellung sollte auch unter der medikamentösen Therapie beibehalten werden. Da Patienten mit bereits nachgewiesener atherosklerotischer Manifestation ein deutlich erhöhtes Risiko für das Auftreten eines koronaren Ereignisses haben, sollte frühzeitig eine medikamentöse Therapie mit einem Statin begonnen werden. Zu beachten ist, dass bei Patienten mit gerade durchgemachtem Myokardinfarkt die LDL-Cholesterinkonzentration bis zu 3 Monate falsch niedrig sein kann. Erst nach dieser Zeit kann die Erhaltungsdosis des Cholesterinsenkers endgültig beurteilt werden.

Empfehlungen zur medikamentösen Therapie

I. Primäre Hypercholesterinämien:

HMG-CoA-Reduktasehemmer, Atorvastatin, Rosuvastatin, Simvastatin, Pravastatin, Fluvastatin, Lovastatin

Die Standarddosen dieser Medikamente senken das LDL-Cholesterin in der Regel um 30 – 40 %. Eine Verdopplung der Dosis führt nur zu einer weiteren Wirkungssteigerung um 6 %. Mit steigenden Dosen steigt das Nebenwirkungsrisiko (Transaminasen, CK).

Werden die Zielwerte mit Statinen nicht erreicht, besteht die Möglichkeit der Kombination mit Nikotinsäure, Fibraten, Austauscherharzen oder dem Cholesterinresorptionshemmer wie Ezetimib. Dies führt zu einer weiteren Senkung um bis zu 20 – 25 %.

Ionenaustauscherharze sind nicht systemische Therapieoptionen, die eine LDL-Cholesterin-Senkung von 15 - 30 % ermöglichen. Mit Colesevelam steht seit 2008 ein verbessertes Medikament dieser Substanzklasse in Tablettenform zur Verfügung. Es zeigt im Gegensatz zu den alten Austauscherharzen wie Colestyramin keine gastrointestinalen Verträglichkeitsprobleme und kann auch sehr gut in Kombination mit einem Statin und/oder Ezetimibe eingenommen werden.

Bei schweren Formen der Hypercholesterinämie, wenn bereits eine koronare Herzerkrankung eingetreten ist und die Ernährungsumstellung in Verbindung mit einer medikamentösen Kombinationstherapie nicht zur ausreichenden Senkung des LDL-Cholesterins geführt hat, ist eine LDL-Apherese (extrakorporale LDL-Elimination) indiziert.

Bei sekundären Fettstoffwechselstörungen steht, wenn möglich, die konsequente Therapie der Grundkrankheit im Vordergrund. Falls dies nicht ausreicht, muss, unter Abwägung der Lebensqualität, wie bei primären Fettstoffwechselstörungen vorgegangen werden.

II. Primäre Hypertriglyzeridämien:

Neben absoluter Alkoholkarenz kann die Therapie mit Fibraten, Nikotinsäure oder Fischölpräparaten durchgeführt werden. Überzeugende Studiendaten liegen derzeit zu dieser Indikation nicht vor.

III. Gemischte Hyperlipidämien:

Im Vordergrund steht der Versuch, das LDL-Cholesterin zum Zielwert zu bringen (s. o.).

Bei der familiären kombinierten Hyperlipidämie richtet sich die Therapie nach der aktuell bestehenden Lipoproteinkonstellation.

Die familiäre Dysbetalipoproteinämie und die familiäre kombinierte Hyperlipidämie sollte bereits bei relativ gering erhöhten Triglyzeridkonzentrationen, nach Ausschöpfung diätetischer Maßnahmen, medikamentös behandelt werden.

Primär werden hier Statine eingesetzt.

Bei Hochrisikopatienten, bei denen hohe Triglyzeride und niedrige HDL-Cholesterinwerte vorliegen, kann mit Fibraten (z. B. Bezafibrat, Fenofibrat) und / oder Nikotinsäure kombiniert werden.

Kontrolluntersuchungen unter Therapie

• Diätetische Therapie/Lebensstilumstellung: alle 3 Monate (Bestimmung von Gesamt-HDL- und LDL-Cholesterin sowie Triglyzeriden).
  
• Medikamentöse Therapie: 4 Wochen nach Therapiebeginn (Bestimmung von Gesamt-, HDL- und LDL-Cholesterin, Triglyzeride). Bei Statintherapie Kontrolle von Transaminasen und CK
  
• Stabile diätetische und/oder medikamentöse Einstellung und mäßig erhöhtes Risiko: alle 6 – 12 Monate.
  
• Stabile Einstellung und hohes Risiko: alle 6 Monate (Bestimmung von Gesamt-, HDL- und LDL-Cholesterin sowie Triglyzeriden).
  
• Schwere Hypertriglyzeridämie: zunächst in 1 – 2-wöchigem, später in 6-wöchigem Abstand erforderlich.
  

Medikamentöse Therapie von Fettstoffwechselstörungen :
Die Arzneimittelrichtlinien des Bundesausschusses der Ärzte und Krankenkassen

• Einleitung
• Indikation und Dokumentation im Praxisalltag
• Primärprävention bei erhöhtem kardiovaskulären Risiko
  1. Hypercholesterinämien mit autosomal dominantem Erbgang
  2. Nicht autosomal dominant vererbte Hypercholesterinämien
  3. Autosomal dominant vererbte Hypertriglyzeridämien
  4. Nicht autosomal dominant vererbte Hypertriglyzeridämien
  5. Autosomal dominant vererbte gemischte Hyperlipidämie (Hypercholesterinämie und Hypertriglyzerinämie)
• Sekundärprävention bei erhöhtem kardiovaskulären Risiko

• PDF-Version (189 KB)

Einleitung

Der Bundesausschuß der Ärzte und Krankenkassen hat am 8. Januar 1999 die Neufassung der Arzneimittelrichtlinien verabschiedet.

Die Richtlinien bringen zusätzliche Verordnungseinschränkungen für gesetzlich Versicherte, wie der nachfolgende Richtlinientext dokumentiert:

• Lipidsenker (8.1.3, 8.1.4)
  
  • ausgenommen Monopräparate bei erhöhtem kardiovaskulären Risiko zur Sekundärprävention und vorausgegangenen oder gleichzeitig eingeleiteten nichtmedikamentösen Maßnahmen. Der Einsatz der Lipidsenker ist in der ärztlichen Dokumentation zu begründen (Regeldokumentation nach 9).
    
    
  • ausgenommen Monopräparate bei primärer familiärer, autosomal-dominant vererbbarer Hypertriglyzeridämie und Hypercholesterinämie. Der Einsatz der Lipidsenker ist durch Angabe der Indikation in der ärztlichen Dokumentation zu begründen (Regeldokumentation nach 9).

Noch sind diese Richtlinien wegen einer einstweiligen Verfügung des Landgerichts Hamburg nicht in Kraft getreten. Diese einstweilige Verfügung wurde jedoch nicht aus Gründen, die die Lipidsenker tangieren, erlassen. Daher ist mit dem Inkrafttreten der Richtlinien zu den Lipidsenkern in absehbarer Zeit zu rechnen.

Indikation und Dokumentation im Praxisalltag

Die nachfolgende Auflistung beschreibt autosomal dominant vererbte Fettstoffwechselstörungen, deren Therapie mit Lipidsenkern im Rahmen der sekundären und primären Prävention in der Erstattung durch die gesetzlichen Krankenkassen bleiben. Um eine bessere Abgrenzung zu erlauben, werden auch jene Fettstoffwechselstörungen aufgeführt, die nicht autosomal dominant vererbt werden.

Diese Auflistung bedeutet nicht, dass sich die Deutsche Gesellschaft zur Bekämpfung von Fettstoffwechselstörungen und ihren Folgeerkrankungen DGFF (Lipid-Liga) e. V. der Meinung des Bundesausschusses der Ärzte und Krankenkassen anschließt. So sind bei den von der Kommission gewählten Definitionen die Fettstoffwechselstörung des Diabetikers, die meisten Formen der familiären Dysbetalipoproteinämie oder die polygene Hypercholesterinämie mit gleichzeitig vorhandenen anderen Risikofaktoren nicht berücksichtigt. Ohne Zweifel haben gerade diese Konstellationen ein sehr hohes kardiovaskuläres Risiko.

Primärprävention bei erhöhtem kardiovaskulären Risiko

I. Hypercholesterinämien mit autosomal dominantem Erbgang

Familiäre Hypercholesterinämie

Zugrunde liegt eine Mutation des LDL-Rezeptorgens. Bei der homozygoten Form (Häufigkeit 1 : 1.000.000) liegen de facto keine funktionsfähigen LDL-Rezeptoren vor, bei Heterozygotie (Häufigkeit 1 : 500) ist die Aktivität der LDL-Rezeptoren um etwa 50 % vermindert. LDL können daher nicht in ausreichendem Umfang in die Zellen aufgenommen und verstoffwechselt werden. Als Konsequenz kommt es bei den homozygoten Patienten zu einem Anstieg der LDL-Cholesterinkonzentration im Blut auf Werte von 500 - 1000 mg/dl, bei der heterozygoten Form auf Werte von 220 - 650 mg/dl. Bei der homozygoten Form ist mit dem ersten Herzinfarkt vor dem 15. Lebensjahr zu rechnen, bei der heterozygoten Form kommt es, wenn keine ausreichende Behandlung erfolgt, zum Auftreten des ersten Herzinfarktes meistens zwischen dem 40. und 60. Lebensjahr. Im Alter von 60 Jahren haben 70 % der Männer und 45 % der Frauen klinische Zeichen einer koronaren Herzerkrankung.

In der Praxis erfolgt die Diagnose der familiären Hypercholesterinämie wie folgt:

1. LDL-Cholesterin > 220 mg/dl und
   
2. Positive Familienanamnese für die koronare Herzkrankheit oder
   
3. LDL-Hypercholesterinämie ähnlichen Ausmaßes bei einem Elternteil oder Geschwistern.
   

Familiärer Defekt des Apolipoproteins B-100

LDL können nicht in normalem Umfang über den LDL-Rezeptor verstoffwechselt werden, da der Austausch einer Aminosäure des Apolipoproteins B-100 zum Verlust der Bindungsfähigkeit an das Rezeptorprotein führt. In der Regel liegen heterozygote Formen (Häufigkeit 1: 750) vor, so dass etwa die Hälfte der LDL noch normal an den LDL-Rezeptor binden können. IDL werden, da sie im Gegensatz zu LDL noch Apolipoprotein E enthalten, normal abgebaut. Die LDL-Cholesterinkonzentration im Serum variiert sehr stark. Neben nur mäßig erhöhten Konzentrationen werden auch Werte wie bei heterozygoter familiärer Hypercholesterinämie gefunden. Das kardiovaskuläre Risiko wird durch die Höhe des LDL-Cholesterins bestimmt.

Die Diagnose erfolgt in der Praxis wie bei der familiären Hypercholesterinämie. Das therapeutische
Vorgehen ist von der Differenzierung, ob eine familiäre Hypercholesterinämie mit Rezeptordefekt
oder ein familiär defektes Apolipoprotein B-100 vorliegt, nicht abhängig.

Apolipoprotein E-Polymorphismus

Bei Vorliegen des Apolipoprotein-E-Phänotyps E 4/4 oder E 3/4 soll das Nahrungscholesterin, das normalerweise nur zu 50 % resorbiert wird, in einem höheren Ausmaß vom Körper aufgenommen werden. Da die Leberzelle dann weniger LDL aus dem Blut zur Deckung des Cholesterinbedarfs benötigt, resultiert daraus eine Erhöhung der LDL-Cholesterinkonzentration. Darüber hinaus konnte gezeigt werden, dass auch eine schnellere Aufnahme der Chylomikronen-Remnants in die Leber erfolgt. Ein wesentlicher Teil der Patienten, die unter polygener Hypercholesterinämie (siehe unten) eingeordnet werden, haben als Ursache einen Apolipoprotein- E-Polymorphismus.

Familiär kombinierte Hyperlipidämie

Die Leberzelle synthetisiert kleine triglyceridarme, damit Apolipoprotein B-100-reiche VLDL-Partikel, die eine hohe atherogene Potenz haben. Intermittierend kann auch die Triglycerid-Synthese in der Leber gesteigert sein, so daß sich die Störung entweder als Hypertriglyceridämie, LDL-Hypercholesterinämie oder gemischte Hyperlipidämie manifestieren kann. Die Erhöhung der Serumkonzentrationen von Cholesterin und Triglyceriden ist meist nur gering ausgeprägt (200 - 300 mg/dl). Die Häufigkeit in der Bevölkerung liegt bei 1 : 200. Bei jüngeren Patienten mit Herzinfarkt ist sie die häufigste Fettstoffwechselstörung.

Die Diagnose wird in der Praxis gestellt durch:

1. Mäßige Erhöhung von LDL-Cholesterin (bis 220 mg/dl) und
   
2. Positive Familienanamnese für die koronare Herzkrankheit
   
3. Typisch ist, dass in der Familie Verwandte 1. Grades unterschiedliche Fettstoffwechselstörungen (Hypercholesterinämien, Hypertriglyzeridämien, Erhöhung von LDL-Cholesterin und Triglyceriden) aufweisen.

II. Nicht autosomal dominant vererbte Hypercholesterinämien

Polygene Hypercholesterinämie

Geringe Veränderungen von verschiedenen Genen, die jeweils nur zu einer mäßigen Erhöhung der Serumcholesterinkonzentration führen würden, verursachen bei Vorhandensein von sogenannten Manifestationsfaktoren eine u. U. stark ausgeprägte LDL-Hypercholesterinämie. Manifestationsfaktoren sind das Auftreten von Übergewicht, die Entwicklung eines Diabetes mellitus, eine zu fett- oder kalorienreiche Ernährung, eine zu hohe Zufuhr an gesättigten Fettsäuren, Schilddrüsenfunktionsstörungen oder auch bestimmte Medikamente. Es handelt sich größenteils um Ursachen, die eine sekundäre Hypercholesterinämie auslösen können. Etwa 70 % der Hypercholesterinämien in der Praxis haben eine polygene Ursache. Die Familienanamnese für eine koronare Herzkrankheit ist in der Regel leer.

Rein ernährungsbedingte LDL-Hypercholesterinämien

Ein meist geringer Anstieg des LDL-Cholesterins kann durch fehlerhafte Ernährung (zu hoher Energiegehalt, zu viel Fett, zu viel gesättigte Fettsäuren und Cholesterin) verursacht sein. Selbstverständlich ist in diesen Fällen die Ernährungsumstellung die einzige Therapiemaßnahme.

III. Autosomal dominant vererbte Hypertriglyzeridämien

Familiäre Hypertriglyzeridämie

Die Triglyzeridkonzentration im Serum ist mäßig erhöht, sie liegt nüchtern meist zwischen 200 und 500 mg/dl, häufig findet sich auch eine erniedrigte HDL-Cholesterinkonzentration. Die VLDL-Partikel sind triglyceridreicher und größer als bei Stoffwechselgesunden. Die Häufigkeit der familiären Hypertriglyceridämie liegt bei etwa 1 : 500. Typisch ist, dass in der Familie ausschließlich Hypertriglyzeridämien nachweisbar sind.

Die familiäre Hypertriglyzeridämie geht mit keinem erhöhten Atheroskleroserisiko einher. Allerdings kann sie durch Ernährungsfehler in eine Chylomikronämie oder gar ein Chylomikronämie-Syndrom mit u. U. lebensbedrohlichen Komplikationen übergehen. Mit dem Auftreten eines Chylomikronämie-Syndroms ist ab Triglyzeridkonzentrationen von etwa 1000 mg/dl zu rechnen.

Obwohl bisher kein definierter Gendefekt nachgewiesen werden konnte, ist aufgrund von Familienuntersuchungen ein autosomal dominanter Erbgang nachgewiesen.

Die diagnostischen Kriterien in der Praxis sind:

1. Isolierte Hypertriglyzeridämie
   
2. Leere Familienanamnese für die koronare Herzkrankheit
   
3. In der Familie ausschließlich Hypertriglyzeridämien nachweisbar.
   

Familiär kombinierte Hyperlipidämie

Die familiär kombinierte Hyperlipidämie kann sich auch als mäßige Hypertriglyzeridämie ausprägen (etwa 50 % aller familiär kombinierten Hyperlipidämien stellen sich als Hypertriglyceridämie dar).

Diagnostische Kriterien in der Praxis sind:

1. Mäßige Erhöhung der Triglyzeride (180 - 300 mg/dl) und
   
2. Positive Familienanamnese für die koronare Herzkrankheit
   
3. Typisch ist in der Familienanamnese, dass Verwandte 1. Grades unterschiedliche Fettstoffwechselstörungen (Hypercholesterinämien, Hypertriglyzeridämien, Erhöhung von LDL-Cholesterin und Triglyzeriden) aufweisen.
   

Bei Ernährungsfehlern kann sich jedoch auch die familiär  kombinierte Hyperlipidämie mit wesentlich höheren Triglyzeridwerten präsentieren, u. U. sogar als Chylomikronämie.

Auch bei der familiär  kombinierten Hyperlipidämie kann aufgrund von Familienuntersuchungen ein autosomal dominanter Erbgang angenommen werden.

IV. Nicht autosomal dominant vererbte Hypertriglyzeridämien

Fettstoffwechselstörung bei Diabetes mellitus und metabolischem Syndrom

Typischerweise kommt es bei Vorliegen einer Insulinresistenz zu folgendenVeränderungen im
Fettstoffwechsel:

1. Manifestation oder Verschlechterung einer Hypertriglyzeridämie
   
2. Senkung des HDL-Cholesterins
   
3. Mäßige Erhöhung des LDL-Cholesterins
   
4. Auftreten kleiner, dichter, hoch-atherogener LDL-Partikel.
   

Angesichts der Tatsache, dass, je nach untersuchtem Kollektiv, 25 - 60 % der Patienten mit Diabetes mellitus Typ II zum Zeitpunkt der Diagnose der diabetischen Stoffwechsellage bereits eine manifeste koronare Herzkrankheit aufweisen, kommt der sorgfältigen Untersuchung und Erfassung atherosklerotischer Veränderungen und Komplikationen sehr große Bedeutung zu.

V. Autosomal dominant vererbte gemischte Hyperlipidämie (Hypercholesterinämie und Hypertriglyzeridämie)

Familiäre Dysbetalipoproteinämie

Apolipoprotein E ist notwendig für die Bindung von Chylomikronen-Remnants und IDL an ihre Rezeptoren an den Leberzellen. Bei Apolipoprotein E 2 führt der Austausch einer einzigen Aminosäure gegenüber dem „normalen“ Apolipoprotein E 3 zum weitgehenden Verlust der Bindungsfähigkeit an die Rezeptoren. Konsequenz ist die Anreicherung von Chylomikronen-Remnants und IDL im Blut. Bei Vorliegen des Apolipoprotein-E-Phänotyps E 2/E 2 kommt es daher zu einem ähnlich stark ausgeprägten Anstieg von Cholesterin und Triglyzeriden im Blut (Verhältnis zwischen 0,7 und 1,3). Das Vorliegen des Apolipoprotein-E-Phänotyps E 2/E 2 reicht zur Manifestation der familiären Dysbetalipoproteinämie jedoch nicht aus. Erst wenn Faktoren, die eine sekundäre Fettstoffwechselstörung auslösen können (am häufigsten jene aus dem Bereich des Lebensstils) hinzukommen, steigen Cholesterin und Triglyceride an. Die familiäre Dysbetalipoproteinämie (Häufigkeit 1 : 10.000) geht mit einem sehr stark erhöhten Risiko für die koronare Herzerkrankung einher. Außerdem kommt es auch häufiger zu peripherer arterieller Verschlusskrankheit und Schlaganfall.

Genau genommen müssen bei der familiären Dysbetalipoproteinämie dominant und rezessiv vererbte Formen unterschieden werden. Bei den rezessiv vererbten Formen müssen daher zur Krankheitsmanifestation zwei veränderte Allele vorliegen. Das Risiko der rezessiv (mit 2 Allelen) oder dominant vererbten familiären Dysbetalipoproteinämie ist jedoch vergleichbar hoch.

Hinweise auf das Vorliegen einer familiären Dysbetalipoproteinämie sind:

1. Gleich stark ausgeprägte Erhöhung von Cholesterin und Triglyzeriden
   
2. Breite ß-Bande in der Lipidelektrophorese
   

Familiär kombinierte Hyperlipidämie

Bei einem kleinenTeil der Patienten mit familiär kombinierter Hyperlipidämie manifestiert sich die Fettstoffwechselstörung als mäßige Erhöhung von Triglyzeriden und LDL-Cholesterin.

Die diagnostischen Kriterien in der Praxis sind:

1. Mäßige Erhöhung von Triglyzeriden und LDL-Cholesterin und
   
2. Positive Familienanamnese für die koronare Herzkrankheit
   
3. Typisch ist, dass in der Familie Verwandte 1. Grades unterschiedliche Fettstoffwechselstörungen (Hypercholesterinämien, Hypertriglyzeridämien, Erhöhung von LDL-Cholesterin und Triglyzeriden) aufweisen

Sekundärprävention bei erhöhtem kardiovaskulären Risiko

Darunter ist zu verstehen:

1. Klinisch manifeste koronare Herzkrankheit
   Die koronare Herzkrankheit kann sich in verschiedenen klinischen Bildern manifestieren:
   
   • Angina pectoris
   • Herzinfarkt
   • Wandkontraktionsstörungen
   • Herzinsuffizienz
   • Herzrhythmusstörungen
   • Papillarmuskeldysfunktion
     
2. Koronarangiographisch nachgewiesene koronare Herzkrankheit
   
3. Durch andere technische Untersuchungen nachgewiesene Durchblutungsstörungen der Herzmuskulatur (z. B. Veränderungen im EKG, pathologisches Belastungs-EKG, etc.)
   
4. Z. n. Schlaganfall aller Schweregrade
   
5. Nachgewiesene atherosklerotische Veränderungen an der A. carotis
   
6. Klinisch manifeste periphere arterielle Verschlusskrankheit
   
7. Nachgewiesene atherosklerotische Veränderungen an den beinversorgenden Arterien

Anmerkung:

Bei Vorliegen einer peripheren arteriellen Verschlusskrankheit, bei Z. n. Schlaganfall oder bei atherosklerotischen Veränderungen der A. carotis steigt auch das Risiko für eine koronare Herzkrankheit
erheblich an.

Vereinheitlichung von Referenzwerten für das Lipidprofil auf Laborberichten

Einleitung

Die Laborwerte sind für viele Ärzte entscheidende Parameter bei der Bewertung des Schweregrads der Erkrankung ihrer Patienten. Insofern haben die Laborwerte Einfluss auf weitere diagnostische und therapeutische Maßnahmen. Dies hat in der Vergangenheit bei der Bewertung, besonders von Fettstoffwechselstörungen, häufig zu Problemen geführt, da keine einheitlichen Normwerte vorgegeben waren und somit auch keine standardisierte Therapie vorlag. Deshalb hat die DGFF Lipid-Liga e. V. im Juni 2004 bundesweit eine Umfrage bei niedergelassenen Laborärzten durchgeführt.

Diese Umfrage stieß auf große Resonanz, sie bestätigte allerdings auch dass es große Unterschiede bei der Bewertung der ermittelten Ergebnisse durch die erbringenden Labors gibt. Diese reichen von der kommentarlosen Übermittlung bis zu großen Differenzen bei der Kommentierung gleicher Laborergebnisse.

Auf der Grundlage dieser Ergebnisse hat die DGFF Empfehlungen zur  "Vereinheitlichung von Referenzwerten für das Lipidprofil auf Laborberichten" erarbeitet. Die DGFF hofft mit Hilfe der erbringenden Labors den niedergelassenen Ärzten die Therapieentscheidung bei ihren Fettstoffwechselpatienten erleichtern.

Bei der Bewertung des koronaren Risikos ist man inzwischen weltweit davon abgegangen, Cholesterinwerte isoliert zu betrachten. Wir sehen die Cholesterinkonzentration und insbesondere die LDL-Cholesterinkonzentration nicht als isolierten Risikofaktor, sondern im Rahmen des so genannten globalen Risikos. Und da das Risiko bei verschiedenen Menschen unterschiedlich ist, müssen auch unterschiedliche LDL-Zielwerte für verschiedene Risiken angegeben werden. Dies macht leider die Beurteilung eines Laborwertes für den behandelnden Arzt wesentlich schwieriger, als z. B. die Beurteilung eines Blutzuckerwertes oder eines Kreatininwertes.

In Tabelle 1 ist eine Bewertung der verschiedenen Risikofaktoren zusammengestellt, dieses Blatt könnte selbstverständlich gerne an die einsendenden Ärzte ausgeben werden. Bei Fragen können sich die Kollegen jederzeit telefonisch, per E-Mail unter Diese E-Mail Adresse ist gegen Spam Bots geschützt, Sie müssen Javascript aktivieren, damit Sie es sehen können oder postalisch an den bundesweiten ärztlichen Beratungsdienst der DGFF wenden. Der bundesweite kostenlose ärztliche Beratungsdienst steht auch online unter http://www.lipid-liga.de/cms/aerztlicherberatungsdienst.htm zur Verfügung.

Eine Bewertung der ermittelten Laborwerte ist in Tabelle 2 vorgenommen.

Stand: März 2005

Tabelle 1:
Zielwerte für LDL-Cholesterin und Triglyceride nach den Leitlinien des National Cholesterol Education Program (NCEP), 2001, und der Aktualisierung aus dem Jahr 2004

Tabelle 2:
Vorschläge für Kommentierungen von Lipiden und Lipoproteinen auf Laborbefunden anhand der Richtlinien des National Cholesterol Education Program (NCEP) 2001

Literatur

1. Executive Summary of the Third Report of the National Cholesterol Education Program (NCEP) Expert Panel on Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults  (Adult Treatment Panel III). JAMA 285 (2001) 2486-2497 (http://www.nhlbi.nih.gov/guidelines/cholesterol)
   
   
2. International Task Force for Prevention of Coronary Heart Disease. Coronary heart disease: Reducing the risk. The scientific background to primary and secondary prevention of coronary heart disease. A worldwide view. Nutr Metab Cardiovasc Dis 8 (1998) 205-271
   
   
3. International Task Force for Prevention of Coronary Heart Disease. Pocket Guide to Prevention of Coronary Heart disease
   (http://www.chd-taskforce.de/guide.htm)
   
   
4. De Backer, G, Ambrosioni, E, Borch-Johnson, K, Brotons, C, Cifkova, R, Dallongeville, J, Ebrahim, S, Faergeman, O, Graham, I, Mancia, G, Manger Cats, V, Orth-Gomer, K, Perk, J, Pyörälä, K, Rodicio, JL, Sans, S, Sansoy, V, Sechtem, U, Silber, S, Thomson, T, Wood, D. European guidelines on cardiovascular disease prevention in clinical practice: Third Joint Task Force of European and other Societies on Cardiovascular Disease Prevention in Clinical Practice (constituted by representatives of eight societies and by invited experts). Eur. Heart J. 2003; 24: 1601-1610 (http://www.escardio.org)
   
   
5. Grundy, SM, Cleeman, JI, Bairey Merz, CN, Brewer, HB, Clark, LT, Hunninghake DB, Pasternak, RC, Smith Jr, SC, Stone, NJ; for the Coordinating Committee of the National Education Program. Implications of recent Clinical Trials for the National Cholesterol Education Program Adult Treatment Panel III Guidelines. Circulation 2004; 110:227-239