NACH OBEN

Stellungnahmen

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 


 

„Marktrücknahme Tredaptive“: Behandlung erhöhtes Lp(a)

Zur Behandlung der Hyperlipoproteinämie (a) empfiehlt die Deutsche Gesellschaft zur Bekämpfung von Fettstoffwechselstörungen und ihren Folgeerkrankungen DGFF (Lipid-Liga) e. V. unverändert (a) maximale Lebensstilmaßnahmen und (b) die Gabe eines Statin in der maximal tolerierten Dosis mit dem Ziel einer LDL-Cholesterinsenkung auf Werte < 70 mg/dl.

 

Der Gemeinsame Bundesausschuss hat geregelt, dass die Indikation zur Behandlung von Patienten mit isolierter Lp(a)-Erhöhung über 60 mg/dl und LDL-Cholesterin im Normbereich dann vorliegt, wenn gleichzeitig der Patient von klinisch und durch Bildgebende Verfahren dokumentierter progredienter kardiovaskulärer Erkrankung (koronare Herzerkrankung, periphere arterielle Verschlusskrankheit, zerebrovaskuläre Erkrankungen) betroffen ist. Die Wirkung der Apherese bei Patienten mit hohen LDL-C Werten (z.B. familiäre Hypercholesterinämie) ist gut belegt. Es gibt Hinweise, dass eine Apherese auch bei Patienten mit hohen Lp(a) und niedrigen LDL-Cholesterinwerten auch einen klinischen Vorteil bringen kann (Literaturhinweis: siehe www.lipid-liga.de „Lipoprotein (a): ein unabhängiger kardiovaskulärer Risikofaktor – Empfehlungen für die ärztliche Praxis – Positionspapier der DGFF; Bestellung über den Online-Shop). Nach Marktrücknahme von Tredaptive und der Tatsache, dass Nikotinsäure nicht mehr in Deutschland verfügbar, ist die Lipid-Apherese die einzige Therapieoption zur Lp(a)-Senkung. Die Option der Lipid-Apherese kann daher für ausgewählte Patienten als Ultima ratio eingesetzt werden, falls Lp(a) nach Ansicht der betreuenden Ärzte als dominierender Faktor eines schweren Verlaufs identifiziert wurde. Die Kostenübernahme durch die Krankenkasse ist möglich. Dafür sind folgende Instanzen zu durchlaufen.

 

1. Der behandelnde Arzt sieht die Notwendigkeit der Lipid-Apherese gegeben.

2. Die schriftliche Einwilligung des Patienten zur Behandlung mit der Lipid-Apherese liegt vor.

3. Ein schriftliches Votum durch einen Kardiologen, Angiologen, Endokrinologen (Lipidologen) oder Neurologen für die Lipid-Apherese liegt vor.

4. Die Antragstellung erfolgt durch einen Nephrologen mit dem schriftlichen Votum des Kardiologen, Angiologen, Endokrinologen (Lipidologen) oder Neurologen bei der Kassenärztlichen Vereinigung des jeweiligen Bundeslandes.

5. Die Entscheidung erfolgt über die Apheresekommission der Kassenärztlichen Vereinigung des jeweiligen Bundeslandes.

6. Bei einer Zustimmung durch die Apheresekommission erfolgt die Kostenübernahme der, jeweiligen Krankenkasse für ein Jahr. Eine Fortsetzung ist möglich, muss aber vor Ablauf des Jahres erneut beantragt werden. Auch hier ist ein erneutes aktualisiertes schriftliches Votum durch einen Kardiologen, Angiologen, Endokrinologen (Lipidologen) oder Neurologen für die Lipid-Apherese mit dem Folgeantrag beizufügen.


 

Stellungnahme zum Einfluss der Statintherapie auf die Krebshäufigkeit

 

niedriges Cholesterin und Krebs. Müssen wir umdenken?

In den vergangenen Jahren hat es eine Fülle von Daten zum Nutzen der Cholesterinsenkung gegeben, wie sie in Menge und Konsistenz für kein vergleichbares Therapiegebiet vorliegen. Seit der Einführung der Statine ist es möglich, das LDL-Cholesterin effizient und ausreichend zu senken und damit die Mortalität und Morbidität der KHK entscheidend zu beeinflussen. In einer Meta-Analyse von 14 Studien mit über 90.000 Teilnehmern konnte gezeigt werden, dass eine positive Beziehung zwischen der absoluten LDL-Cholesterin-Senkung und dem klinischen Verlauf der KHK besteht (Lancet 2005; 366:1267 – 78). Nicht zuletzt auf diese Meta-Analyse gründet sich die Empfehlung für die Senkung erhöhter LDL-Cholesterin-Werte: „the lower the better“.
Durch eine neue Meta-Analyse von Alsheikh-Ali (J Am Coll Cardiol 2007; 50:409-418) ist jetzt die Unbedenklichkeit der LDL-Cholesterin-Senkung in die Diskussion geraten. Die Autoren haben durch eine Auswertung zahlreicher Statin-Studien versucht, den Einfluss des Grades der Lipidsenkung auf die Nebenwirkungen herauszuarbeiten. Dabei zeigte sich, dass das Ausmaß der Leberschäden und die Häufigkeit des Auftretens von Rhabdomyolysen unabhängig von der absoluten und der relativen LDL-Cholesterin-Senkung und auch unabhängig vom erreichten Lipid-Wert waren. Zumindest bei den Leberschäden bestand dagegen ein Zusammenhang mit der Dosis des Medikaments. Damit müssen die Nebenwirkungen auf Leber und Muskel wohl als toxische Medikamentenwirkungen hochdosierter Statine und nicht als Folge niedriger LDL-Werte oder der LDL-Reduktion an sich gesehen werden.

 

Überraschenderweise fand sich bei der Metaanalyse aber auch ein Zusammenhang zwischen den erreichten Lipidwerten und der Häufigkeit des Auftretens von malignen Veränderungen. Diese Diskussion ist nicht neu. In zahlreichen epidemiolo-gischen Studien ist ein Zusammenhang zwischen niedrigem Cholesterin und vermehrter Mortalität nachgewiesen. Die allgemein anerkannte Erklärung hierfür ist die klinische bekannte Tatsache des Nachweises von niedrigen Cholestreinwerten bei malignen Erkrankungen. Im Zusammenhang mit der lipidsenkenden Therapie konnte ein solcher Zusammenhang bisher nicht gezeigt werden.

 

Alsheikh-Ali et al. fanden jetzt in den Armen der Statin-Studien, die zu niedrigeren LDL-Werten führten, eine höhere Inzidenz von Malignomen. Dies galt nur für das erreichte LDL-Cholesterin. Das Ausmaß der absoluten und der relativen LDL-Cholesterinsenkung in den Studien korrelierte nicht mit der Krebshäufigkeit. Ebenso bestand der Trend nicht für die verwendeten Statindosen. Die Gabe höherer Statindosen war zwar mit mehr Nebenwirkungen an der Leber, aber gleichzeitig mit dem Auftreten von signifikant weniger Krebsfällen als bei mittleren bzw. niedrigen Statindosen verbunden.
Die Autoren selbst betonen, dass diese überraschenden Ergebnisse aufgrund einiger methodischer Einschränkungen relativiert werden müssen und dass der gefundene Zusammenhang keinesfalls als kausal bezeichnet werden kann. In die gesamte Meta-Analyse wurden 23 Studienarme von 16 Statinstudien eingeschlossen, aber für die Untersuchung der Krebshäufigkeit konnten nur 13 Arme aus 10 Studien verwendet werden. Insgesamt fanden sich bei Einzelbetrachtung außer in der PROSPER- Studie in keiner einzigen Studie vermehrtes Auftreten von Krebs im Vergleich zu den jeweiligen Placebogruppen. Bisherige Metaanalysen unter Verwendung von teilweise denselben Studien (Lancet 2005;366:1267-78; JAMA 2006; 296:74-80) ergaben keinerlei Einfluß von Statinen auf die Inzidenz von Krebs von auf die Mortalität.

 

Einige große Studien, die zu teilweise sehr niedrigen LDL-Werten geführt haben, wie PROVE-IT, A to Z, TNT und IDEAL wurden in die aktuelle Analyse überhaupt nicht eingeschlossen. Völlig konträr zu den Ergebnissen der Meta-Analyse ist z. B. die TNT-Studie. Dort wurden die wenigsten Krebsfälle in dem Quintil mit dem niedrigsten LDL-Cholesterin nachgewiesen. In einer Metaanalyse mit genau diesen 4 genannten Studien (JACC 2006; 48:438-45) fanden Cannon et al. neben einer 16%igen Reduktion von kardiovaskulären Ereignissen und Todesfällen in den Gruppen mit der aggressiveren Lipidsenkung keinen Einfluß auf die Gesamtmortalität bzw. auf die nicht-kardiovaskuläre Mortalität durch eine aggressive Lipidsenkung im Vergleich zu den Standard-Statindosen.

 

In einer neuen Studie von Leeper et al. (Circulation 2007:116:613-618) wurden 4.295 Patienten mit einem Ausgangscholesterin von unter 60 mg /dl untersucht. Aus dieser Gruppe erhielten 2.564 Patienten eine Statintherapie, 1.731 Patienten wurden „nicht lipidsenkend“ behandelt. Nach einer Beobachtungszeit von durchschnittlich 2.1 Jahren fand sich in der Therapiegruppe ein signifikant geringeres Auftreten von Todesfällen, KHK Ereignissen und Myokardinfarkten. Eine Zunahme an malignen Erkrankungen wurde nicht registriert. Diese Ergebnisse bestätigen die Befunde, die in zwei großen Studien mit Lipidsenkern gefunden wurden. Sowohl in der 4S-Studie (-30%) als auch in der HPS-Studie mit mehr als 10.000 Patienten im Simvastatin-Arm (-30%) zeigte sich ein deutlicher Überlebensvorteil bzgl. aller Todesarten (Gesamtmortalität) zugunsten der Lipidsenkung.

 

Da in der Metaanalyse von Alsheikh-Ali keine Bevorzugung eines Organs in Bezug auf die Krebshäufigkeit festzustellen war, müsste ein hypothetischer Mechanismus im Sinne eines universellen Triggers zur Auslösung von Malignomen in verschiedenen Geweben bestehen. Ein derartiges Phänomen ist im Zusammenhang mit niedrigem Cholesterin bisher nicht bekannt. Außerdem ist es unwahrscheinlich, dass sich dafür notwendige Veränderungen in der Zellbiologie und der Zellimmunität innerhalb der durchschnittlichen Studiendauer der untersuchten Studien von ca. 5 Jahren vollziehen. Die längste kontrollierte Beobachtung von Statin-Patienten liegt aus der 4S-Studie vor (Lancet, 2004; 364:771-77). Nach 10,4 Jahren Nachbeobachtung fand sich keine signifikant höhere Krebshäufigkeit in der Simvastatingruppe. Im Gegenteil: tendenziell waren krebsbedingte Todesfälle (-19%) und das Neuauftreten von Malignomen (-12%) unter dem Statin reduziert.

 

Zusammenfassend kann festgestellt werden: Die Ergebnisse der zur Verfügung stehenden Studien zeigen keine Kausalität zwischen niedrigem LDL-Cholesterin und dem Auftreten von Krebs. In allen Studien fand sich bei niedrigeren LDL-Cholesterinwerten ein Rückgang der koronaren Morbidität, teilweise der Mortalität. Was noch fehlt, ist eine Analyse aller Studien mit anderen Medikamenten und Methoden zur Lipidreduktion (wie z. B. Ileo-Bypass-Operation und Ernährung) und deren Einfluss auf das Auftreten von malignen Erkrankungen. Am Nutzen der lipidsenkenden Therapie bei kardiovaskulären Erkrankungen besteht nach wie vor kein Zweifel. Es gibt keine Hinweise, dass der Schaden größer ist als der Nutzen. Eine Änderung der bisherigen Vorgehensweise bei kardiovaskulären Risikopatienten ist auf der Basis der aktuellen Metaanalyse nicht erforderlich.

 

Prof. Dr. med. Achim Weizel
Vorsitzender DGFF (Lipid-Liga) e. V.

 

München, den 17.08.2007


 

Zweite Stellungnahme der Deutschen Gesellschaft zur Bekämpfung von Fettstoffwechselstörungen und ihren Folgeerkrankungen DGFF (Lipid-Liga) e. V. zur Presseerklärung des Gemeinsamen Bundesausschusses zum Thema Festbetragsregelung für Statine

Die Deutsche Gesellschaft zur Bekämpfung von Fettstoffwechselstörungen und ihren Folgeerkrankungen DGFF (Lipid-Liga) e.V. sieht sich aufgrund der Missverständnisse, die im Zusammenhang mit der ersten Stellungnahme vom 10.11.04 zum Beschluss des Gemeinsamen Bundesausschusses zur Festbetragsregelung für Statine veranlasst, eine nachfolgende zweite Stellungnahme zur Klarstellung abzugeben:

 

Der Gemeinsame Bundesausschuss hat am 20. Juli 2004 beschlossen, alle am deutschen Markt erhältlichen Statine in einer Festbetragsgruppe zusammenzufassen.

 

Die DGFF (Lipid-Liga) hat sich ausführlich mit den Argumenten des Gemeinsamen Bundesausschusses für die Zusammenfassung der Statine in einer Festbetragsgruppe befasst. Die DGFF (Lipid-Liga) kommt aufgrund ihrer eigenen Beurteilung der vorliegenden wissenschaftlichen Publikationen – wie auch der Gemeinsame Bundesausschuss – zu dem Ergebnis, dass sich Statine in Wirkung, Pharmakokinetik, Metabolismus, Interaktionspotential, Nebenwirkungsprofil und der Dokumentation in klinischen Studien unterscheiden. Die Einzelheiten der Argumentation sind in einer ausführlichen Stellungnahme nachzulesen.

 

Nach Auffassung der DGFF (Lipid-Liga) ist selbst unter Zugrundelegung der vom Gemeinsamen Bundesausschuss definierten Entscheidungsgrundlagen die Zusammenfassung der Statine in einer Festbetragsgruppe nicht nachvollziehbar.


 

Kommentar zur Collaborative Atorvastatin Diabetes Study (CARDS) von Prof. Dr. med. Achim Weizel

Die Studie CARDS (Collaborative Atorvastatin Diabetes Study) – Diabetiker im Blickpunkt

 

In den Statin-Studien vor Veröffentlichung der CARDS (1) wurden kleine Gruppen von Diabetikern als Subgruppen geführt. In den Sekundärpräventionsstudien wie 4S (2), CARE (3) und LIPID (4) fand sich dabei bei einigen hundert Diabetikern ein Benefit bezüglich kardiovaskulärer Endpunkte unter der Statintherapie. Die Laufdauer der Studien betrug dabei 5-6 Jahre. Große Diabetiker-Kollektive wurden bei der ALLHAT-LLT (5) Studie, bei der HPS Studie (6), und der ASCOT-LLA Studie (7) eingeschlossen (3638, 5963 bzw. 2532 Personen). Dabei wurde nur in der HPS Studie ein deutlicher Effekt erzielt, nachgewiesen durch eine signifikante Abnahme der „total cardiovascular events“ in der Diabetiker Gruppe.

 

Die CARDS ist die erste Studie, die ausschließlich bei Diabetikern durchgeführt wurde. In die Studie wurden 2838 Diabetiker eingeschlossen, bei denen keine kardiovaskuläre Erkrankung bekannt war; die Ausgangs-LDL-Cholesterinkonzentration lag bei etwa 117 mg/dl. Bei Einschluss in die Studie mussten die Patienten neben dem Diabetes mellitus mindestens einen weiteren Risikofaktor aufweisen (Rauchen, Hypertonie, Retinopathie, Mikro-, Makroalbuminurie). Die Patienten erhielten 10 mg Atorvastatin/Tag. Der primäre Endpunkt war eine Kombination von schweren koronaren Ereignissen, Revaskularisierungs-maßnahmen, instabile Angina pectoris, Reanimation und Schlaganfall.

 

Der LDL – Cholesterinwert wurde unter der Therapie mit 10 mg Atorvastatin von ca. 117 mg/dl um 40 % abgesenkt. Innerhalb von 2 Jahren kam es, bezogen auf den primären Endpunkt, zu einer relativen Risikoreduktion von 37 %. Die Studie, die auf 4 Jahre angelegt war, wurde daraufhin 2 Jahre vorzeitig beendet, da die Fortsetzung des Placeboarmes ethisch nicht mehr zu vertreten war.

 

Kommentar: Mit CARDS liegt die erste Studie vor, die ausschließlich an Diabetikern durchgeführt wurde. Ihre Ergebnisse sind ermutigend, da mit einer relativ geringen Statindosis (10 mg Atorvastatin/Tag) ein signifikantes Ergebnis in Bezug auf kardiovaskuläre Ereignisse erzielt wurde. Der naheliegende Schluss, alle Diabetiker mit lipidsenkenden Maßnahmen zu behandeln, kann aus der Studie nicht gezogen werden, da es sich um Diabetiker mit mittlerem oder hohem Risiko handelte. Es sollte also nach wie vor eine individuelle Risikoabschätzung erfolgen und insbesondere bei Diabetikern mit niedrigem Risiko alle nicht-medikamentösen Maßnahmen (Ernährung, Gewichtskontrolle) ausgeschöpft werden. Dennoch muss ein grundsätzliches Umdenken bei der Behandlung von Diabetikern mit Statinen erfolgen. Die Studienleiter der CARDS formulierten dies in der Publikation wie folgt:“ Es stellt sich in Zukunft nicht mehr die Frage, ob ein Diabetiker mit einem Statin behandelt werden muss, sondern vielmehr ob ein Diabetiker ein derart niedriges Risiko besitzt, welches es rechtfertigt, nicht mit einem Statin therapiert zu werden.“ Bei entsprechendem Risiko steht mit der 10 mg Atorvastatin Therapie/Tag jetzt eine Evidenz-basierte Therapieform zur Verfügung.


 

Literatur:

1. Colhoun HM, Betteridge DJ, Durrington PN, Hitman GA, Neil HA, Livingstone SJ, Thomason MJ, Mackness MI, Charlton-Menys V, Fuller JH. CARDS investigators. Primary Prevention of cardiovascular disease with atorvastatin in type 2 diabetes in the Collaborative Atorvastatin Diabetes Study (CARDS): multicentre randomised placebo- controlled trial. Lancet. 2004; 364: 685 – 696.

 

2. Randomised trial of cholesterol lowering in 4444 patients with coronary heart disease: the Scandinavian Simvastatin Survival Study (4S). Lancet 1994; 344: 1383-1389.

 

3. Sacks FM , Pfeffer MA, Moye LA, et al. The effect of pravastatin on coronary events after myocardial infarction in patients with average cholesterol levels. Cholesterol and Recurrent Events Trial investigators. N Engl J Med 1996; 335: 1001-1009.

 

4. Prevention of cardiovascular events and death with pravastatin in patients with coronary heart disease and a broad range of initial cholesterol levels. The Long-Term Intervention with Pravastatin in Ischaemic Disease (LIPID) Study Group. N Engl J Med 1998; 339: 1349 – 1357.

 

5. ALLHAT Officers and Coordinators for the ALLHAT Collaborative Research Group. The Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial. Major outcomes in moderately hypercholesterolemic, hypertensive patients randomized to pravastatin vs usual care: The Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial (ALLHAT-LLT). JAMA 2002; 288: 2998 – 3007.

 

6. Heart Protection Study Collaborative Group. MRC/BHF Heart Protection Study of cholesterol lowering with simvastatin in 20, 536 high-risk individuals: a randomised placebo-controlled trial. Lancet 2002; 360: 7 – 22.

 

7. Sever PS, Dahlof B, Poulter NR, Wedel H, Beevers G, Caulfield M, Collins R, Kjeldsen SE, Kristinsson A, McInnes GT, Mehlsen J, Nieminen M, O’Brien E, Ostergren J; ASCOT investigators. Prevention of coronary and stroke events with atorvastatin in hypertensive patients who have average or lower-than-average cholesterol concentrations, in the Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial-Lipid Lowering Arm (ASCOT-LLA): a multicentre randomised controlled trial. Lancet 2003; 361: 1149 – 58.

 

Prof. Dr. med. Achim Weizel
Vorsitzender DGFF Lipid-Liga e. V.
Med. Klinik des Diakoniekrankenhauses
Speyererstr. 91 – 93
68163 Mannheim
E-Mail: a.weizel@diako-ma.de


 

Stellungnahme von Prof. Weizel zum Buch „Die Cholesterin-Lüge“ von Prof. Hartenbach

Statt wissenschaftlich fundierter Sachinformation: Spekulationen, Fehl- und Falschinformationen mit möglichen fatalen Folgen…

von Prof. Dr. med. Achim Weizel

Vorsitzender
der Deutschen Gesellschaft zur Bekämpfung von Fettstoffwechselstörungen und
ihren Folgeerkrankungen DGFF (Lipid-Liga) e. V.
und
des Präsidiums der Kooperation Deutsche Gesellschaft für Arterioskleroseforschung
DGAF e. V. – DGFF Lipid-Liga e.V.

Das Buch von Hartenbach hat große Breitenwirkung in Ärzte- und Laienkreisen erreicht. Bei kritischer Durchsicht findet sich leider keinerlei fundierte Substanz.

 

In vielfachen Wiederholungen propagiert Hartenbach drei eigene Thesen, der Rest des Buches besteht aus Ungenauigkeiten und falsch ausgelegten oder nicht verstandenen Daten.

 

Hartenbach war als Chirurg tätig. Ausweislich seiner eigenen Literaturangaben hat er sich in den Jahren 1956 – 1967 mit Stressvorgängen bei Operationen, Verbrennungen etc. beschäftigt. Zumindest in den Literaturangaben seines Buches „Die Cholesterinlüge“ [1] sowie mittels Internetrecherche incl. Medline finden sich keine Hinweise zu eigener Beschäftigung mit Problemen des Fettstoffwechsels und der Atherosklerose. Seine, im Buch mehrfach wiederholten Grundthesen lauten:

I. Es gibt keine Beziehung zwischen erhöhten Cholesterinkonzentrationen im Blut und der Koronaren Herzkrankheit.

Eine solche Behauptung übersieht, dass es nur wenige Gebiete in der Medizin gibt, in denen kausale Verknüpfungen so eindeutig sind wie hier. Zum einen ist die statistische Assoziation zwischen erhöhten Cholesterinkonzentrationen im Blut und koronarer Herzkrankheit durch große epidemiologische Studie wie Framingham und PROCAM seit Jahrzehnten eindeutig gesichert und unumstritten. Der entscheidende Punkt ist jedoch, dass durch große Interventionsstudien mit Ernährungsumstellung oder Medikamenten gezeigt werden konnte, dass eine ausreichende Senkung der Cholesterinkonzentration immer mit einem Rückgang der Morbidität, bei Hochrisikogruppen auch mit einem Rückgang der Mortalität verbunden ist. Alle relevanten Fachgesellschaften (Deutsche Gesellschaft für Kardiologie, European Society of Cardiology, American Heart Association) haben diese Studien zur Grundlage ihrer Therapieempfehlungen gemacht. Erst vor wenigen Wochen wurden in der Zeitschrift Circulation, dem offiziellen Organ der American Heart Association, neue Richtlinien publiziert, in die die Ergebnisse neuer Studien wie der PROVE-IT-Studie [2] eingegangen sind. Als Konsequenz wird empfohlen, den Zielwert für LDL-Cholesterin bei Hochrisikopatienten auf 70 mg/dl zu senken. Die Empfehlungen der Fachgesellschaften sind heute weltweit die Basis für die Therapie in Klinik und Praxis.

 

 

II. Eine Cholesterinsenkung führt „nicht nur zum Organversagen, sondern auch zu krebsigen Entartungen“

Diese Behauptung wird durch die Ergebnisse der zahlreich vorliegenden Statin-Studien eindeutig widerlegt. Die Prosper Study Group [3] hat 2002 eine Metaanalyse aller zum damaligen Zeitpunkt vorliegenden Statin-Studien (WOSCOPS, CARE, LIPID, PROSPER, 4S, AFCAPS/TexCAPS, LIPS, HPS) vorgelegt. In den Placebogruppen wurden 29.410 Patienten behandelt, in den Therapiegruppen 29.424 Patienten. Die Zahl der Malignome in den entsprechenden Gruppen betrug 2.028 vs. 2.071. Die Studien ergaben nicht den geringsten Hinweis für ein vermehrtes Auftreten von Malignomen unter Cholesterinsenkung mit Statinen.

 

Wer angesichts dieser eindeutigen Zahlen aus umfangreichsten placebokontrollierten Studien noch behauptet, dass es unter Cholesterinsenkung mit Statinen zum gehäuften Auftreten von Malignomen kommt, will offensichtlich wissenschaftliche Ergebnisse nicht sehen und flüchtet sich in nicht beweisbare Behauptungen.

 

Insgesamt entbehrt die Theorie, dass niedrige Cholesterinkonzentrationen zu Krebs disponieren, jeglicher wissenschaftlicher Grundlage. Es gibt zahlreiche Populationen in der Welt mit einer durchschnittlichen Gesamtcholesterinkonzentration unter 200 mg /dl. Weder in diesen Gruppen noch bei Menschen, bei denen, bedingt durch ihre Ernährung und Lebensweise, niedrige Cholesterinkonzentrationen im Blut gefunden werden (z. B. Vegetarier), wurde eine erhöhte Krebsfrequenz festgestellt.

 

 

III. Eine Cholesterinsenkung führt zu einer „Minderung des Stresshormons Cortisol“. Dies führt „über ein Absinken des Blutzuckers zu Muskelschwächen, Zittern und häufig tödlichem Koma“

Unabhängig von der Tatsache, dass diese angeblichen Folgen der Cholesterinsenkung bei der häufig angewandten Therapie mit diesen Substanzen weder im klinischen noch im ambulanten Bereich bekannt sind, führt eine Literatursuche die Vorstellung, dass „Cholesterinsenkung = Cortisolabsenkung = gesundheitliche Schäden“, ad absurdum. Bei Einführung der Statine wurden zahlreiche Untersuchungen zu dieser Problematik durchgeführt, ohne dass eine Beeinflussung der Hormone nachgewiesen werden konnte. Im Rahmen der Zulassung von Pravastatin zur Behandlung von Fettstoffwechselstörungen bei Kindern wurden erneut Untersuchungen publiziert, da ja gerade bei Kindern ein Eingriff in den Hormonhaushalt besonders bedenklich wäre. Wiegmann et al. [4] untersuchten 214 Kinder mit familiärer Hypercholesterinämie vor und nach 2-jähriger Pravastatin-/Placebotherapie (Therapie mit einem Scheinmedikament). Unter der Therapie kam es zu einem signifikanten Absinken der Gesamtcholesterin- und LDL-Cholesterinkonzentration. Der Trend zeigte eine Zunahme der Intima-Media-Dicke in der Placebogruppe gegenüber der Therapiegruppe, was dafür spricht, dass die Behandlung mit Statinen den Prozess der Atherosklerose sogar schon im Kindesalter verlangsamt. Bei der Untersuchung der Hormone vor und nach Therapie gab es trotz deutlicher Veränderungen der Cholesterinkonzentrationen (Gesamtcholesterin, LDL-Cholesterin) keine Änderungen bei Corticotropin, Cortisol, DHEA, FSH, LH, Thyrotropin, Estradiol, Testosteron. Praktisch identische Ergebnisse fanden de Jongh et al. [5] ebenfalls bei Kindern mit familiärer Hypercholesterinämie. Auch hier ging die Cholesterinsenkung mit unveränderten Hormonwerten einher. Santini et al. [6] behandelten Patienten mit Hypercholesterinämie mit Atorvastatin über drei Monate. Es kam zu einem signifikanten Rückgang der Gesamtcholesterin- und LDL-Cholesterinkonzentrationen unter dieser Therapie. Eine Messung der Konzentrationen von Cortisol, DHEA, Androstendion, Testosteron, SHBG (sexhormone binding globuline) ergab keine Änderung trotz deutlich niedrigerer Cholesterinkonzentrationen.

 

Fazit: Aufgrund der vorliegenden Daten aus der Zeit der Einführung der Statine sowie aus neueren Untersuchungen anlässlich der Zulassung der Statine zur Behandlung von Kindern ergibt sich eindeutig, dass eine Beeinflussung des Hormonhaushalts und speziell des Cortisolstoffwechsels nicht stattfindet – postulierte Schäden über diesen Mechanismus sind daher reine Spekulation, die weder von wissenschaftlichen Daten noch von praktischen Erfahrungen untermauert werden. Die ständigen Wiederholungen dieser unbewiesenen und schlichtweg falschen Postulate zeugen von einer erschreckenden Unkenntnis der Literatur oder gar, was noch schlimmer wäre, einer bewussten Irreführung des Lesers.

 

Die Thesen von Hartenbach, Cholesterinsenkung führe zu Cortisol-Mangel, Cholesterinsenkung erhöhe die Malignomgefahr, sind daher als rein spekulative Äußerungen eines Kollegen zu betrachten, der offensichtlich jeglichen Bezug zu den neueren Ergebnissen der Wissenschaft verloren hat bzw. diese nie gesehen bzw. verstanden hat. Und darin liegt die Gefahr dieses Buches!!!

 

Neben diesen – unhaltbaren – Hauptthesen sollten eine Menge falsch oder nicht verstandener Aussagen die Lust an diesem Buch verderben. Dies setzt allerdings entsprechende Sachkenntnis voraus.

 

Die Framingham-Studie zählt zu den größten epidemiologischen Studien der Medizin. Dieser Studie verdanken wir das Konzept der Risikofaktoren, d. h. die Erkenntnis, dass die Atherosklerose ein multifaktorielles Geschehen ist, mit vielen Einzelfaktoren (Nikotinkonsum, Lipide (Blutfette), Hypertonie, Diabetes usw.). Hartenbach reiht diese rein epidemiologische Studie unter die Therapiestudien ein und zeigt damit, dass nicht einmal das Basiswissen vorhanden ist, das die Grundlage einer wissenschaftlichen Diskussion darstellt.

 

Doch nicht nur am epidemiologischen Wissen hapert es, auch die physiologischen biochemischen Grundlagen des Fettstoffwechsels scheinen vollständig an ihm vorbeigegangen zu sein. An allen medizinischen Fakultäten der Welt wird heute die Biochemie des Fettstoffwechsels gelehrt mit der Zuordnung der einzelnen Lipoproteine (Chylomikronen, VLDL, LDL und HDL) zu definierten Stoffwechselfunktionen. Die Funktionen der einzelnen Lipoproteine sind dabei weitgehend aufgeklärt, Störungen der Funktionen als Krankheitsursachen anerkannt. Ein Beleg hierfür ist beispielsweise die angeborene Störung des Cholesterinstoffwechsels, die sog. familiäre Hypercholesterinämie (FH). Wer heute zum Beispiel noch bezweifelt, dass eine hohe Konzentration von LDL-Cholesterin und eine erniedrigte Konzentration von HDL-Cholesterin zu Schäden an den Gefäßen führen kann, der muss die letzten Jahrzehnte außerhalb der medizinischen Gemeinde verbracht haben.

 

Das gilt auch für die Behauptung, dass hohe Cholesterinkonzentrationen zu einer höheren Lebenserwartung führen; dies ist zumindest bis zu einem Alter von ca. 75 Jahren durch keinerlei Daten abgedeckt, über höhere Altersklassen liegen zu wenige Daten vor.

 

Es hilft auch wenig, wenn man die überholten Vorwürfe wieder aufwärmt, dass interessierte Ärzte alle Menschen mit einer Gesamtcholesterinkonzentration von über 200 mg/dl zu Kranken erklärten. Dies war schon immer eine gewollte Fehlinterpretation. Tatsache ist, dass nur vorgeschlagen wird, bei Menschen mit einer Gesamtcholesterinkonzentration von über 200 mg/dl zusätzlich die LDL-Cholesterin- und HDL-Cholesterinkonzentration zu bestimmen, um beim Vorliegen einer ungünstigen Konstellation durch Lebensstiländerung, vermehrte körperliche Bewegung oder Medikamente einzugreifen, um das Risiko zu vermindern.

 

Inkonsequent ist auch die Haltung gegenüber der Industrie. Auf vielen Druckseiten wird beklagt, dass die Margarineindustrie und die Medikamentenhersteller falsche Daten in die Diskussion bringen, ohne dass dafür auch nur der geringste Beweis erbracht wird. Andererseits empfiehlt Hartenbach Kontaktaufnahme mit dem Deutschen Kassenarztverband, von dem alle Insider wissen, dass er – anders als der Name vorgibt – mit der KV (Kassenärztlichen Vereinigung) nichts gemeinsam hat und seit Jahrzehnten Interessen der Wirtschaft und nicht der Gesundheit vertritt. Man sollte schon mehr Gespür dafür haben, für welche Interessenverbände man sich einsetzt.

 

Neben diesen massiven Zeugnissen von Unkenntnis und Unterstellungen fällt es schon fast nicht mehr ins Gewicht, wenn pharmazeutische Firmen verwechselt werden, so ist der Unterschied zwischen der Firma Merck und der Firma MSD (Merck, Sharp & Dohme) dem Autor offensichtlich nicht geläufig.

 

Genauso falsch wie vieles andere ist die Aussage, die DGFF Lipid-Liga und die Deutsche Gesellschaft für Arterioskleroseforschung DGAF seien Vereinigungen ohne ärztliche Mitglieder. In den Vorständen beider Fachgesellschaften sind ausschließlich Mediziner (DGFF) oder Naturwissenschaftler (DGAF) vertreten. Anzumerken sei an dieser Stelle, dass die Deutsche Gesellschaft für Arterioskleroseforschung darüber hinaus Mitglied in der Arbeitsgemeinschaft wissenschaftlicher Fachgesellschaften (AWMF) ist, deren Meinung maßgeblich für das Bundesministerium für Gesundheit und Soziales ist.

 

Man könnte über ein Buch wie das von Hartenbach hinweggehen. Das offensichtliche Fehlen oder Unterschlagen jeglicher biochemischer, medizinischer und wissenschaftlicher Grundlagen ermöglicht keine sachliche Diskussion. Da aber viele Ärzte und der allergrößte Teil der Laien nicht in der Lage sein können, diese Defizite auf den ersten Blick zu erkennen, muss energisch gegen solche Falschinterpretationen vorgegangen werden. Die hierdurch ausgelöste Verunsicherung von Ärzten und Patienten birgt die große Gefahr, dass der Stellenwert des Cholesterins für die Atherosklerose unterschätzt wird und dadurch Patienten eine notwendige Therapie vorenthalten wird bzw. diese die Therapieempfehlungen ihres behandelnden Arztes nicht annehmen werden.

 

Weitergehende Informationen erhältlich bei:

 

DGFF Lipid-Liga e. V.
E-Mail: info@www.lipid-liga.de

München, den 08. August 2004


 

Literatur

  1. Hartenbach, W. Die Cholesterinlüge, Herbig Verlagsbuchhandlung, 2. Aufl. München 2002.
  2. Cannon CP, Braunwald E, McCabe CH, et al.; Pravastatin or atorvastatin evaluation and infection therapy- thrombolysis in myocardial infarction 22 investigators. Intensive versus moderate lipid lowering with statins after acute coronary syndromes. N Engl J Med 2004; 350: 1495-1504.
  3. Shepherd J, Blauw GJ, Murphy MB, et al. PROspective Study of Pravastatin in the Elderly at Risk.Pravastatin in elderly individuals at risk of vascular disease (PROSPER): a randomised controlled trial. Lancet 2002; 360: 1623-1630.
  4. Wiegman A, Hutten BA, de Groot E, et al. Efficacy and safety of statin therapy in children with familial hypercholesterolemia. A randomized controlled trial. JAMA 2004; 292: 331-337.
  5. de Jongh S, Ose L, Szamosi T, et al.; Simvastatin in Children Study Group. Efficacy and safety of statin therapy in children with familial hypercholesterolemia: a randomized, double-blind, placebo-controlled trial with simvastatin. Circulation 2002; 106: 2231-2237.
  6. Santini SA, Carrozza C, Lulli P, Zuppi C, CarloTonolo G, Musumeci S. Atorvastatin treatment does not affect gonadal and adrenal hormones in type 2 diabetes patients with mild to moderate hypercholesterolemia. J Atheroscler Thromb 2003;10: 160-164.

 

„Feste Dosis von Statinen: Nonsens statt Konsens?“ Stellungnahme Prof. Dr. med. Winfried März

Die Senkung des LDL-Cholesterins mit Statinen dient der Vorbeugung und Behandlung von Atherosklerose. Praktisch alle nationalen und internationalen Richtlinien stimmen darin überein, dass das LDL-C auf Zielwerte abzusenken sei, die sich nach dem globalen kardiovaskulären Risiko richten. Donner-Banzhoff und Popert [1] schlagen nun abweichend davon vor, die zielwertorientierte Titration durch die Behandlung mit festen Dosen abzulösen. Die Kernaussagen, mit denen diese Empfehlung begründet wird, sind Fehlinterpretationen der Studienlage und bedürfen der Klarstellung.

 

These 1: „Die Verhütung kardiovaskulärer Erkrankungen durch Statine erfolgt unabhängig vom Sinken des Lipidspiegels beim einzelnen Patienten.“ In der Heart Protection Study „unterschied sich die Gruppe mit deutlichem LDL-Abfall nicht von der ohne beziehungsweise mit einem geringen Abfall in Bezug auf die klinisch relevanten Endpunkte.“

Diese Aussage kann aus den veröffentlichten Ergebnissen der Heart Protection Study gar nicht abgeleitet werden. In der HPS wurde das Studienkollektiv post hoc unter anderem in drei Gruppen mit mittlerem LDL-C von 104, 123 und 143 mg/dl eingeteilt [2]. In diesen Gruppen betrugen die Unterschiede im LDL-C zwischen Placebo und Verum etwa 33, 30 und 27 Prozent. Von Untergruppen mit „deutlichem“ oder „geringem“ Abfall des LDL-C kann deshalb wohl kaum die Rede sein. In jeder der Gruppen war die beobachtete relative Ereignisreduktion gleich (Abbildung 1). Vermutlich ist es dieser Befund, auf den Donner-Banzhoff und Popert abstellen. Schon aufgrund der Abbildung 1 ist der klinische Nutzen aber größer, wenn das LDL-C von 143 auf 69 mg/dl statt von 143 auf 104 mg/dl abgesenkt wird, die stärkere Senkung des LDL-C hat damit auch den größeren klinischen Effekt. Es ist bleibt deshalb schleierhaft, weshalb Donner-Banzhoff und Popert annehmen, dass sich das Ausmaß der Senkung des LDL-C nicht auf die klinische Ereignisreduktion auswirke.

 

These 2: „Die Verhütung kardiovaskulärer Erkrankungen durch Statine erfolgt unabhängig vom Lipid-Ausgangswert.“

In fast allen prospektiven Kohortenstudien wird der Zusammenhang zwischen Cholesterin (oder LDL-C) und Koronarereignissen am besten durch Exponentialfunktionen, nicht durch Geraden beschrieben [3, 4]. Fasst man hierzu verfügbare Daten aus Sekundärpräventionsstudien mit Statinen und aus der HPS zusammen, so erhält man Abbildung 2, in der offensichtlich ebenfalls ein exponentieller Zusammenhang zwischen LDL-C und Ereignissen besteht.

 

Die Abbildung zeigt, dass der klinische Effekt der Statintherapie vom LDL-C vor Therapie und der erreichten Verminderung des LDL-C (siehe oben) abhängt: Statine senken das LDL-C um einen bestimmten Prozentsatz des Ausgangswertes. Senkt man ausgehend von 200 mg/dl das LDL-C um rund 30 Prozent, so resultieren 140 mg/dl, senkt man von 140 mg/dl oder 100 mg/dl um 30 Prozent, erhält man unter Therapie 100 bzw. 70 mg/dl. Das zeitigt relative Risikoverminderungen von 35, 26 und 19 Prozent bei Ausgangswerten von 200, 140 und 100 mg/dl. Gleiches gilt für die absoluten Risikoverminderungen. Sie werden umso geringer, je niedriger das LDL-C vor Therapie ist; die Zahl zu behandelnder Personen steigt deutlich an. Aus Abbildung 2 lässt sich aber auch ableiten, dass bei einem Ausgangswert von 140 mg/dl LDL-C der klinische Nutzen einer Absenkung auf 70 mg/dl (-50%) größer sein wird als der einer Absenkung auf 100 mg/dl (-30%); die Zahl zu behandelnder Personen ließe sich von 32 auf 21 (in 5 Jahren) verringern. Aus diesem Grund wird vermutlich künftig das Therapieziel auch für den stabilen Koronarpatienten bei einem LDL-C von deutlich weniger als 100 mg/dl angesetzt werden.

 

Wenn diese Überlegungen zutreffen: Warum ist dann in der Heart Protection Study die relative (!) Ereignisreduktion scheinbar unabhängig vom Ausgangswert des LDL-C? Die zur Beantwortung dieser Frage notwendigen Zahlen aus der HPS enthält Tabelle 1. In den drei Gruppen mit mittlerem LDL-C von 104, 123 und 143 mg/dl bei Randomisierung betrugen die Differenzen im LDL-C zwischen Placebo und Verum, wie erwähnt, etwa 33, 30 und 27 Prozent, d.h. die relativen Cholesterinsenkungen waren ähnlich, aber nicht gleich. Warum senkte Simvastatin das LDL-C bei höheren Ausgangswerten scheinbar weniger als bei niedrigen? In der HPS war es den Prüfärzten erlaubt, Statine neben der Studienmedikation einzusetzen. Von dieser Möglichkeit wurde offensichtlich insbesondere in der Placebogruppe und bei höherem LDL-C Gebrauch gemacht. Daher nahmen am Ende der Studie in der Placebogruppe mit höchstem LDL-C 26 Prozent der Studienteilnehmer Statine neben der Studienmedikation, während es in der Placebogruppe mit dem niedrigsten LDL-C nur 8 Prozent waren. Hinzu kommt, dass in der Verumgruppe nicht alle Teilnehmer die Studienmedikation bis zum Ende einnahmen. Um die drop outs und den unterschiedlich Anteil an drop ins in der Placebogruppe bereinigt, wäre der Unterschied im LDL-C zwischen Placebo und Verum für alle Tertilen (des LDL-C) etwa 45 Prozent gewesen. Die relativen Risikosenkungen hätten dann etwa bei 25, 29 und 33 Prozent gelegen, wären damit also nicht unabhängig vom LDL-C vor Behandlung gewesen. Mit anderen Worten: Der exponentielle Zusammenhang zwischen Ausgangswerten und Ereignissen wäre auch in der HPS aufgetreten, wenn in der Placebogruppe bei hohem LDL-C weniger häufig Statine eingesetzt worden wären.

 

These 3: „Die Evidenzlage ist für die Strategie der festen Dosis besser als für die Titrierung mit den heute propagierten Zielwerten. Der präventive Effekt (relative Risikoreduktion) ist nicht von der gewählten Strategie abhängig.“

Es trifft nicht zu, dass „in keiner der großen Lipidstudien konsequent eine Titrierungs-Strategie praktiziert“ oder „in keiner Studie der heute bei KHK empfohlene Zielwert von LDL = 100 mg/dl angestrebt“ wurde. Beides war in der GREACE-Studie (Greak Atorvastatin and Coronary Heart Disease Evaluation) der Fall [5]. In einem offenen Design erhielten jeweils 800 Patienten mit koronarer Herzkrankheit entweder eine „Standardtherapie“ (Lipidsenker nicht ausgeschlossen) oder Atorvastatin. Atorvastatin wurde bis zur Erreichung des Zielwertes LDL-C von 100 mg/dl bis auf 80 mg pro Tag titriert. Das mittlere LDL-C vor Studienbeginn war 180 mg/dl. Atorvastatin senkte das LDL-C um 46 Prozent; dies ist die bei weitem größte relative Absenkung in einer Endpunktstudie mit einem Statin. Zum Vergleich: In der 4S-Studie (Scandinavian Simvastatin Survival Study) betrug die relative Absenkung 35 Prozent, in den meisten anderen Studien (WOSCOPS, AFCAPS, LIPID und CARE) zwischen 25 und 28 Prozent. Das Therapieziel LDL-C < 100 mg/dl wurde von 86 Prozent (!) der Patienten bereits mit Dosierungen von 10 oder 20 mg pro Tag erreicht. Insgesamt hatten 95 Prozent der mit Atorvastatin Behandelten ein LDL-C unter 100 mg/dl, die mittlere Dosierung war mit 24 mg/Tag noch relativ niedrig.

 

Nicht nur die Senkung des LDL-C, auch relative und absolute Verminderungen koronarer Ereignisse waren in der GREACE-Studie deutlich größer als in allen anderen Studien. Im Untersuchungszeitraum von 3 Jahren gab es 196 (24,5%) kardiale Ereignisse (Tod durch Herzinfarkt oder nichttödliche Ereignisse) unter „Standardtherapie“ und 96 (12,0%) unter Atorvastatin (p < 0,0001). Das entspricht einer relativen Risikoreduktion um 51 Prozent. Auch die anderen klinischen Endpunkte traten unter Atorvastatin seltener ein [5].

 

Es trifft auch nicht zu, dass in der CARE-Studie (Cholesterol and Recurrent Events) Cholestyramin Bestandteil der Studienmedikation gewesen sei; in dieser Studie wurde Pravastatin in einer Dosierung von 40 mg täglich mit Placebo verglichen [6].

 

Die von Donner-Banzhoff und Popert [1] zitierte Veröffentlichung zur Inzidenzrate von tödlichen Rhabdomyolysen unter Statintherapie [7] enthält Hinweise zur Dosisabhängigkeit nur für Cerivastatin, das nicht mehr verfügbar ist, nicht aber für die am Markt verbliebenen Statine. In einer Meta-Analyse (44 Studien, 9.416 Patienten) der unerwünschten Wirkungen von Atorvastatin betrug die Inzidenzrate behandlungsassoziierter Myalgien unter Dosierungen von sowohl 10 mg als auch 80 mg täglich 1,3 Prozent [8]. In einer weiteren Meta-Analyse von Studien mit Fluvastatin traten Erhöhungen der Kreatinkinase über das Zehnfache der oberen Referenzbereichsgrenze unter Placebo bei 0,2 Prozent, unter 20 mg Fluvastatin bei 0,2 Prozent, unter Fluvastatin 40 mg bei 0,3 Prozent der Behandelten und unter Fluvastatin 80 mg retard überhaupt nicht auf [9]. Ob angesichts dieser Zahlen durchgängig von einer ausgeprägten Dosisabhängigkeit der unerwünschten Wirkungen von Statinen gesprochen werden kann, mag der Leser entscheiden.

 

These 4: „Die vorgegebenen Ziele sind völlig unrealistisch.“

Aktuelle Ergebnisse der Versorgungsforschung zeigen in der Tat, dass die in Richtlinien geforderten Zielwerte oft nicht erreicht werden. Das bedeutet aber nicht, dass sie nicht zu erreichen wären. In der bereits erwähnten GREACE-Studie [5] wurde das Ziel eines LDL-C von weniger als 100 mg/dl durch Dosistitration bei 95 Prozent der Teilnehmer in der Atorvastatin-Gruppe erreicht, und das ausgehend von einem mittleren LDL-C von 180 mg/dl vor Therapie. Nachdem der Durchschnitt des LDL-C bei Koronarpatienten in Deutschland bei etwa 140 mg/dl liegt, ist der derzeit geforderte Zielwert von 100 mg/dl bei vielen Patienten mühelos zu erreichen. Allerdings müssen Statine dann auch angemessen dosiert werden.

 

These 5: „Gesichtspunkte des Qualitätsmanagements“: Statine sollen ohne begleitende Kontrolle von Laborwerten gegeben werden.

Eine Behandlung mit Statinen erfordert die regelmäßige Kontrolle von Leberenzymen und Kreatinkinase. Solche Kontrollen zu unterlassen, hat nichts mit einer Steigerung der Qualität der ärztlichen Versorgung zu tun. Die Messung von LDL-C kann leicht parallel dazu durchgeführt werden.

 

These 6: „Höhere Effizienz und Wirtschaftlichkeit“

Donner-Banzhoff und Popert [1] behaupten unter Berufung auf Shepherd [10] dass „mit der Strategie der festen Dosis … bei Hochrisiko-Patienten mit den gleichen finanziellen Mitteln doppelt so viele Gefäß-Ereignisse verhindert werden können wie bei der Titrierungs-Strategie“. Shepherd kommt aber in seiner „Modellrechnung“ lediglich zu dem Ergebnis, dass mit der gleichen Menge (!) an Atorvastatin etwa doppelt so viele Ereignisse verhindert werden wie mit der Titrierungsstrategie. Dabei wird völlig außer Acht gelassen, dass nicht jede Dosisverdoppelung auch mit einer Verdoppelung der Therapiekosten einhergeht. Berücksichtigt man diesen Umstand, so ergibt sich für 10.000 Koronarpatienten in Deutschland mit einem durchschnittlichen LDL-C von 140 mg/dl und einem Risiko für schwerwiegende koronare Ereignisse von 12 Prozent in 5 Jahren Folgendes: Bei Anwendung der Titrationsstrategie mit Atorvastatin erreichten etwa 7.150 Patienten mit einer Dosierung von 10 mg das Ziel LDL-C kleiner oder gleich 100 mg/dl; 1.120 würden mit 20 mg, 490 mit 40 mg und 1.240 mit 80 mg Atorvastatin behandelt. Unter Berücksichtigung des Zusammenhangs zwischen LDL-C und Ereignissen in Abbildung 2 und der Regel, dass jede Dosisverdoppelung eines Statins zu einer weiteren Absenkung des LDL-C um 6 Prozent führt, würden damit bei 10.000 Behandelten in 5 Jahren etwa 410 Ereignisse verhindert. Dafür müssten täglich etwa 213.000 mg Atorvastatin beziehungsweise 14.300 Euro eingesetzt werden. Bei einer fixen Dosierung von 10 mg pro Tag könnten mit dieser Substanzmenge 21.300 Patienten behandelt und in 5 Jahren tatsächlich 812 Ereignisse verhindert werden. Da aber bei der Titrationsstrategie die doppelte Menge an Substanz nicht den doppelten Preis hat, lassen sich für 14.300 Euro täglich nur etwa 14.000 Patienten mit 10 mg Atorvastatin behandeln. Das verhindert bei einem mittleren LDL-C von 140 mg/dl nur etwa 535 Ereignisse in 5 Jahren. Es ist damit unzutreffend, dass „mit der Strategie der festen Dosis … mit den gleichen finanziellen Mitteln doppelt so viele Gefäß-Ereignisse verhindert werden können wie bei der Titrierungs-Strategie“. Vielmehr ist der Unterschied zwischen beiden Strategien gering. Angesichts dessen stellt sich die Frage, ob es ethisch gerechtfertigt ist, sich damit zu begnügen, das Risiko eines „hypercholesterinämischen“ Koronarkranken durch die feste Dosierung auf das Risiko eines „normocholesterinämischen“ Koronarkranken abzusenken, wenn wir andererseits dem „normocholesterinämischen“ Koronarkranken ein Statin verschreiben würden, um sein Risiko weiter abzusenken.

 

These 7: Die Ergebnisse der PROVE-IT-Studie sind nicht praktisch relevant.

Gerade die PROVE-IT-Studie ist ein Beleg für die klinische Überlegenheit einer aggressiven gegenüber einer moderaten Lipidsenkung. PROVE-IT ist die erste Studie, die die Effekte zweier Statine auf kardiovaskuläre Endpunkte vergleicht. Eigentlich sollte die Studie zeigen, dass eine moderate Cholesterinsenkung mit Pravastatin 40 mg täglich einer intensiven Therapie mit Atorvastatin 80 mg täglich nicht unterlegen ist. An der Studie nahmen insgesamt 4.162 Patienten mit akutem Koronarsyndrom und Gesamtcholesterinwerten über 240 mg/dl (oder über 200 mg/dl, wenn sie zuvor Lipidsenker erhielten) teil. Die Beobachtungsdauer betrug zwei Jahre. Unter Behandlung mit Atorvastatin sank das LDL-Cholesterin auf 62 mg/dl (-49%), unter Pravastatin auf 95 mg/dl (-21%) ab. Es trifft also nicht zu (wie von Donner-Banzhoff und Popert behauptet), dass in der Pravastatin-Gruppe „auf einen Zielwert von LDL = 125 mg/dl titriert wurde“. Titriert wurde überhaupt nicht und schon gar nicht auf einen Zielwert von 125 mg/dl LDL-C. Der primäre Endpunkt der Studie (Tod, nichttödlicher Herzinfarkt, instabile Angina pectoris, Revaskularisierung oder Schlaganfall) trat in der Atorvastatin-Gruppe um 16 Prozent (p = 0,005) weniger oft auf als in der Pravastatin-Gruppe. Bei Betrachtung der einzelnen Komponenten waren in der Tat nur Revaskularisierungen (-14%; p = 0,04) und erneute Angina pectoris (-29%; p = 0,02) signifikant unterschiedlich. Die übrigen Bestandteile des primären Endpunktes waren in der Atorvastatin-Gruppe ebenfalls weniger häufig, wobei die statistische Signifikanz nur knapp verfehlt wurde (Gesamtmortalität -28%, p = 0,07; Tod durch Herzinfarkt -18%, p = 0,06). Es trifft auch zu, dass die absolute Reduktion des Risikos für die Kombination von koronarem Tod und Myokardinfarkt im Beobachtungszeitraum von zwei Jahren 1,1 Prozent betrug. Das heißt, dass pro Jahr etwa 182 Patienten behandelt werden müssen, um einen dieser Endpunkte zu verhindern. Die entsprechende Zahl zu behandelnder Personen in der CARE-Studie, deren Ergebnisse im Allgemeinen als praxisrelevant angesehen werden, ist aber ähnlich. Sie beträgt 160 pro Jahr oder 32 in 5 Jahren.

 

An PROVE-IT nahmen Patienten mit akutem Koronarsyndrom teil. Es stellt sich deshalb die Frage, ob die Erkenntnisse aus PROVE-IT jetzt auch schon auf Patienten mit stabiler koronarer Herzkrankheit übertragbar sind. Patienten mit akutem Koronarsyndrom haben in den Monaten nach dessen Auftreten zwei- bis viermal mehr kardiovaskuläre Ereignisse als Patienten mit stabiler koronarer Herzkrankheit. Dieser Unterschied schwindet mit zunehmendem zeitlichen Abstand. In PROVE-IT nimmt die Steigung der kumulativen Ereigniskurve nach 12 Monaten ab, um danach konstant zu bleiben. Die jährliche Ereignisrate nähert sich damit derjenigen von Patienten mit stabiler Koronarkrankheit an. Nicht nur in den ersten Monaten, sondern auch später zeigt sich eine Divergenz der Ereigniskurven zwischen den beiden Behandlungsgruppen. Es ist deshalb zu erwarten, dass auch beim stabilen Koronarpatienten die intensive Cholesterinsenkung zusätzliche Vorteile bietet. Bevor aber diese Schlussfolgerung in Behandlungsrichtlinien umgesetzt wird, sollten die Ergebnisse noch laufender Studien wie zum Beispiel TNT (Treating to New Targets), in der 10 mg mit 80 mg Atorvastatin verglichen werden, abgewartet werden.

 

Fazit für die Praxis

Es ist unbestritten, dass die lipidsenkende Pharmakotherapie umso effektiver ist, je höher das individuelle Risiko des behandelten Patienten ist. Nach den geltenden Richtlinien orientiert sich die Therapieentscheidung am Gesamtrisiko des Patienten [11]. Der klinische Erfolg der Statintherapie hängt aber sowohl vom LDL-C vor der Therapie als auch von der erreichten Absenkung des LDL-C ab. Zur zielwertorientierten Anpassung der Dosierung von Statinen gibt es aus ethischen Gründen keine Alternative.

 

Tabelle 1. Vaskuläre Ereignisse und LDL-C vor Behandlung in der Heart Protection Study (HPS)

1. Tertile
2. Tertile
3. Tertile
LDL-C bei Randomisierung (mg/dl)
< 116
116-135
> 135
N, Placebogruppe
3404
2514
4349
N, Verumgruppe
3389
2549
4331
LDL-C unter Behandlung, Placebo (mg/dl)
104
123
143
LDL-C; unter Behandlung,Verum (mg/dl)
69
86
104
LDL-C, Differenz Placebo – Verum (mg/dl)
35
37
39
LDL-C, Differenz Placebo – Verum (%)
33
30
27
Schwerwiegende vaskuläre Ereignisse¹, Placebo, N (%)
756 (22,2)
646 (25,7)
1183 (27,2)
Schwerwiegende vaskuläre Ereignisse¹, Verum, N (%)
598 (17,6)
484 (19,0)
951 (22,0)
Relative Ereignisreduktion (%)
20
26
19
Einnahme von Simvastatin Verumgruppe (%)
83
86
86
Einnahme von Simvastatin Placebogruppe (%)
8
16
26
Geschätzte² Differenz LDL-C (mg/dl)
46
55
66
Geschätzte² Differenz LDL-C (%)
44
45
46
Geschätzte relative Ereignisreduktion (%)
25
29
33

¹ Tödliche und nichttödliche Ereignisse, Schlaganfälle und Revaskularisierungen
² Aufgrund der Einnahme von Simvastatin in der Placebogruppe und der unvollständigen Einnahme von Simvastatin in der Verumgruppe


 

Kommentar zu den Kapiteln „Der Mythos vom bösen Cholesterin“ bzw. „Die Statin-Saga“ im Buch „Die Krankheitserfinder“, Autor Jörg Blech

Kommentar zu Jörg Blech: Die Krankheitserfinder – Wie wir zu Patienten gemacht werden S. Fischer Verlag GmbH, Frankfurt am Main 2003

Das oben angegebene Buch enthält zwei Kapitel, in denen sich der Autor kritisch mit Cholesterin als Risikofaktor und noch kritischer mit den Indikationen zur Therapie auseinander setzt. Die Kapitel sind überschrieben: „Der Mythos vom bösen Cholesterin“ bzw. „Die Statin-Saga“.

 

Als Argument gegen Cholesterin als Risikofaktor führt Blech einmal an, dass Cholesterin ein unentbehrlicher Faktor im menschlichen Körper mit vielfältigsten Aufgaben ist. Dies hat noch kein vernünftiger Arzt bestritten, lenkt aber nicht von der Tatsache ab, dass ein zuviel an Cholesterin für den Organismus schädlich ist. Ähnliches gilt für den Blutzucker, der auch physiologische Aufgaben hat, bei gestörter Regulation jedoch massive Schäden verursachen kann.

 

Blech anerkennt zwar die Schäden, die bei familiärer Hypercholesterinämie entstehen, postuliert hier aber einen von der häufigeren nicht-familiären Hypercholesterinämie unabhängigen Wirkungsmechanismus, was bei diesem gut erforschten wichtigen Risikofaktor für Herz-Kreislauf-Krankheiten wissenschaftlich nicht haltbar ist.

 

Sein wichtigster Einwand ist die Behauptung, dass interessierte Gruppen wie die Nahrungsmittel- sowie die Pharmaindustrie davon profitieren, dass ein willkürlicher oberer Normalwert von 200 mg/dl ein Heer von potentiell kranken Menschen schafft. Dieses Argument wurde Anfang der neunziger Jahre intensiv von den Kritikern der Cholesterin-Hypothese verwendet und wurde inzwischen eindeutig widerlegt. Die Tatsache, dass Blech dieses Argument wieder aufgreift, spricht entweder für schlechte Recherche oder bewusstes Unterdrücken von Fakten.

 

Tatsache ist, dass der Wert von 200 mg/dl Gesamtcholesterin nie als Grenze zwischen normal und pathologisch eingesetzt wurde. Es wird nur empfohlen bei einem Wert über 200 mg/dl zusätzlich das LDL- und HDL-Cholesterin im Blut zu bestimmen, da nur dann entschieden werden kann, ob pathologische Verhältnisse vorliegen. Bei normalen Relationen von LDL-Cholesterin/HDL-Cholesterin ist keine Behandlung nötig. Dies trifft vor allem für die Mehrzahl der Frauen vor der Menopause zu, die über ein hohes HDL-Cholesterin verfügen. Der Grenzwert von 200 mg/dl dient deshalb vor allem dazu, die Menschen herauszufinden, die nicht behandelt werden müssen. Nur eine kleine Zahl der Untersuchten muss dann einer Therapie (Ernährungsumstellung, vermehrte körperliche Aktivität, Medikamente zugeführt werden.

 

Zur Therapie verweist Blech auf eine Aussage von Prof. Klepzig aus dem Jahr 1990, in der das Fehlen von Studien beklagt wird, die einen Effekt der medikamentösen Cholesterinsenkung beweisen. Dies ist in der Tat der Stand von 1990 und Blech übersieht, dass seit 1990 zahlreiche gut kontrollierte, doppeltblind durchgeführte Studien publiziert wurden, die genau diesen Effekt bewiesen haben. Diese Studien (WOSCOPS, LIPID, CARE, 4 S, PROVE -IT, REVERSAL) haben eindeutig gezeigt, dass eine Cholesterinsenkung zu einer Verminderung der Komplikationen von Seiten des Herzens, bei gefährdeten Patienten auch zu einer Verminderung der Sterblichkeit führt. Weltweit werden heute Patienten mit koronarer Herzkrankheit (Herzinfarkt, Angina pectoris) von allen verantwortungsvollen Ärzten nach diesen Prinzipien behandelt. Insbesondere nach akuten Infarkten zählen heute neben Aspirin, Beta-Blockern und ACE-Hemmern die cholesterin-senkenden Medikamente zur Standardtherapie. Aussagen, wie die von Blech, die auf Unwissen oder schlechten Recherchen beruhen, führen nur dazu, dass Patienten verunsichert werden, notwendige Therapien absetzen und sich damit gesundheitlich in Gefahr begeben.

 

Prof. Dr. med. Achim Weizel
Vorsitzender DGFF Lipid-Liga e.V.


 

Stellungnahme zur Umsetzung der Festbetragsgruppenbildung für Arzneimittel in der Substanzgruppe der HMG-CoA-Reduktasehemmer (Statine)

Das Vorhaben des gemeinsamen Bundesausschusses der Ärzte und Krankenkassen, die Substanzen Simvastatin, Lovastatin, Pravastatin, Fluvastatin und Atorvastatin in eine Festbetragsgruppe aufzunehmen und hierfür so genannte Vergleichsgrößen zu ermitteln, halten wir aus folgenden Gründen für ungerechtfertigt:

 

Angesichts der unterschiedlichen therapeutischen Eigenschaften der Statine ist eine solche Gruppenbildung wissenschaftlich nicht zu vertreten und wird auch den gesetzlichen Anforderungen nicht gerecht.

 

Es trifft nicht zu, dass „Unterschiede in der Wirksamkeit für Statine bislang nicht anhand von Studien zu klinisch relevanten Endpunkten belegt wurden“. Spätestens seit der Veröffentlichung der Ergebnisse der Studie PROVE-IT (Pravastatin or Atorvastatin evaluation and Infection Therapy (1)) ist diese Einschätzung nicht mehr gültig. PROVE-IT ist eine multizentrische placebokontrollierte randomisierte Doppelblindstudie, in der die Effekte von 40 mg Pravastatin täglich gegen 80 mg Atorvastatin täglich auf einen kombinierten Endpunkt aus Tod, Myocardinfarkt, instabile Angina pectoris und Hospitalisierung, Revaskularisierung und/oder Schlaganfall untersucht wurden. Bei Behandlung mit Atorvastatin sank das LDL – Cholesterin von 106 mg/dl auf 62 mg/dl, unter Behandlung mit Pravastatin von 106 mg/dl auf 95 mg/dl. Der kombinierte primäre Endpunkt der Studie trat in der Atorvastatingruppe um 16% weniger häufig auf als in der Pravastatin behandelten Gruppe (P=0,005). Damit konnte die primäre Studienhypothese der Äquivalenz der beiden Behandlungsregime nicht bestätigt werden. Vielmehr war die Behandlung mit Atorvastatin der Behandlung mit Pravastatin statistisch signifikant überlegen.

 

Es trifft auch nicht zu, dass „keine hinreichenden Befunde in Bezug auf Pharmakodynamik, Pharmakokinetik, Nebenwirkungsspektrum und Interaktionsprofil vorliegen, die eine Sonderstellung eines der Wirkstoffe begründen könnte“. Statine unterscheiden sich ohne jeden Zweifel im Hinblick auf diese Eigenschaften. Aufgrund einer kürzlich veröffentlichten Meta-Analyse (Law et al British Medical Journal 2003, 326, 1423) (2) unterscheiden sich die Statine in ihren maximal zugelassenen Dosierungen im Hinblick auf die Pharmakokinetik und ihr Interaktionsprofil . Diese Unterschiede beruhen vor allem auf den unterschiedlichen Plasmahalbwertzeiten, der Metabolisierung durch Isoenzyme des Cytochrom P 450 und in den Anteilen der Eliminationswege.

 

Das gewählte Verfahren der Ermittlung der Vergleichsgrößen ist bezüglich der Substanzklasse der Statine völlig unangebracht. Bei diesem Verfahren wird zunächst eine vorläufige Vergleichsgröße ermittelt. Als vorläufige Vergleichsgröße dient der Mittelwert der zugelassenen Wirkstärken. Dieser Berechnungsmodus unterstellt, das eine bestimmte oral verabreichte Menge jedes Statins die gleiche Wirkung auf die Lipide und Lipoproteine hervorruft. Dies trifft definitiv nicht zu. Aus der Meta-Analyse von Law et al (British Medical Journal 2003, 326, 1423) (2) ergibt sich genau das Gegenteil. Auf der Basis von 164 analysierten Studien bewegen sich die im Mittel erzielten Absenkungen des LDL-Cholesterins durch die Gabe von 10mg der jeweiligen Substanz zwischen 15% und 43 %.

 

Ein Wirkstärkenvergleich aufgrund der verabreichten Menge eines Statins beruht auf falschen Annahmen und ist damit unzulässig.

 

Die Vermischung der Indikationsbereiche primäre und sekundäre Prävention kardiovaskulärer Ereignisse widerspricht den Prinzipien der evidenzbasierten Medizin. Hierfür sind nach unserer Ansicht zwei getrennte Indikationen anzusetzen. Die Ergebnisse der Vergleichsgrößenermittlung stellen die in der Literatur verfügbare Evidenz zu einzelnen Statinen völlig auf den Kopf. Am niedrigsten wird Pravastatin mit dem Vergleichswert von 14,9 eingestuft. Gerade aber zu Pravastatin liegen bislang die meisten Endpunktstudien zu einem einzelnen Statin vor (CARE (3), LIPID (4), PROSPER (5), WOSCOPS (6)). Die höchste Bewertung erhält Fluvastatin mit einem Vergleichswert von 31,3, obwohl für diese Substanz nur zwei Endpunktstudien vorliegen (LIPS (7), ALERT (8)). Diese Beispiele zeigen, dass die vom gemeinsamen Bundesausschuss vorgenommene Gleichgewichtung der einzelnen Indikationsbereiche mit den Prinzipien der evidenzbasierten Medizin zumindest im Einzelfall nicht übereinstimmen. Es ist offensichtlich, dass die Indikation zur Behandlung der Hypercholesterinämie mit weit geringerem Aufwand zu erreichen und in ihrer praktischen Relevanz geringer zu bewerten ist als die Indikation zur primären bzw. sekundären Prävention kardiovaskulärer Ereignisse.

 

Wir betonen abschließend, dass aufgrund der Datenlage eine undifferenzierte Betrachtung der HMG-CoA-Reduktasehemmer ungerechtfertigt ist, da hierfür die wissenschaftliche Grundlage fehlt.

 

München, den 01.04.2004


 

Wichtige Information zur Positivliste!

 

Gemfibrozil beim Metabolischen Syndrom: Patientengefährdung durch die Positivliste!

Beim Metabolischen Syndrom kommt es neben Adipositas und Hypertonie häufig zu einem gemeinsamen Auftreten von Diabetes mellitus und Fettstoffwechselstörungen, meist erhöhte Triglyzeride in Kombination mit leicht erhöhtem Cholesterin. In dieser Situation muß meist mit einem Fibrat therapiert werden. Wir haben bereits mehrfach darauf aufmerksam gemacht (s. Anlage), dass die Positivliste zu einer erheblichen Einschränkung der Therapiemöglichkeiten bei dem extrem häufigen Metabolischen Syndrom führt. Insbesondere ist die in keinster Weise nachvollziehbare Reduktion des Fibrat-Angebots auf Gemfibrozil von uns angeprangert worden. Wir haben darauf hingewiesen, dass die fehlende Ausweichmöglichkeit auf andere Fibrate (Fenofibrat, Bezafibrat, Etofibrat, Etophyllinclofibrat) den behandelnden Arzt in eine schwierige Situation bringen kann.

 

Diese unsere Vermutung wurde jetzt bestätigt durch einen Warnhinweis der Firma NovoNordisk (Rote-Hand-Brief an alle Ärzte vom 19.05.03). In diesem Warnschreiben wurde von Hypoglykämien (schwere Unterzuckerungszustände mit möglichen Dauerschäden) bei der Kombination von Gemfibrozil mit Repaglinid, einem Antidiabetikum zur Erhöhung der Insulin-Ausschüttung, berichtet. Die Gabe von Gemfibrozil hatte zu einer gefährlichen Zunahme der Wirkdauer und Wirkintensität von Repaglinid geführt. Nachfolgende Untersuchungen haben gezeigt, dass nur Gemfibrozil, nicht aber alle anderen Fibrate die Gefahr von Hypoglykämien in Kombination mit Repaglinid auslöst. Als Konsequenz aus der Positivliste bleibt dem behandelnden Arzt nur, den Patienten mit Metabolischem Syndrom entweder nicht korrekt zu behandeln und damit sein Krankheitsrisiko zu vergrößern oder das Risiko einer schweren Nebenwirkung der Behandlung einzugehen – eine wahrhaft absurde Situation!

 

Dieses eklatante Beispiel zeigt eindrücklich, dass der Gesetzgeber mit der Erstellung einer „Positivliste“ offensichtlich überfordert ist. Es kann nicht Aufgabe von Parlamentariern sein, über Zweckmäßigkeit und Gefährdungspotential einzelner Medikamente zu entscheiden! Wir verlangen daher – wie schon in unseren früheren Schreiben gefordert – eine Revision dahingehend, dass alle Fibrate sowie alle anderen Medikamente, die zur Therapie des Metabolischen Syndroms notwendig sind, wieder aufgenommen werden.

 

München, den 13.06.2003


 

Medizinische Stellungnahme zum Gesetzentwurf der Fraktionen von SPD und BÜNDNIS 90/DIE GRÜNEN:

 

Gesetz über die Verordnungsfähigkeit von Arzneimitteln in der vertragsärztlichen Versorgung:

hier Ausgliederung der Wirkstoffe Bezafibrat, Fenofibrat, Etofibrat, Etofyllinclofibrat aus der vertragsärztlichen Versorgung

Unverzichtbarkeit und damit uneingeschränkte Verordnungsfähigkeit für folgende Wirkstoffe:

 

ATC-CODE: C10 Lipidsenkende Medikamente: C10AB Fibrate mit

 

C10AB02 Bezafibrat (vgl. Referentenentwurf 15.11.2002)
C10AB05 Fenofibrat (vgl. Referentenentwurf 15.11.2002)
C10AB09 Etofibrat (vgl. Referentenentwurf 15.11.2002)
C10AB12 Etofyllinclofibrat (vgl. Referentenentwurf 15.11.2002)

 

Gesetzentwurf, Stand 01. April 2003:
C10AB Fibrate
C10AB04 Gemfibrozil

 

Im Referentenentwurf der Arzneimittel-Positivliste wurden folgende Wirkstoffe als nicht verordnungsfähig gekennzeichnet und damit vom Bundesministerium für Gesundheit und soziale Sicherung zur Aufnahme in die Positivliste nicht vorgesehen:

 

C10AB02 Bezafibrat
C10AB05 Fenofibrat
C10AB09 Etofibrat
C10AB12 Etofyllinclofibrat

 

Im Unterschied zu der Bewertung sämtlicher am Markt befindlichen Lipidsenker aus der Gruppe der HMG-CoA-Reduktasehemmer als verordnungsfähig, wurde aus der Wirkstoffgruppe der Fibrate nur der Wirkstoff Gemfibrozil als verordnungsfähig eingestuft.

 

Der Ausschluss der o. g. Wirkstoffe wurde seitens des Instituts für die Arzneimittelverordnung in der gesetzlichen Krankenversicherung durchgängig nach B:3, d. h. „es liegt für diese Wirkstoffe keine ausreichende Qualität und Aussagekraft der Belege für den Nachweis des therapeutischen Effekts (§ 33a Abs. 7 Satz 3 SGB V) vor“, begründet.

 

Aus wissenschaftlicher Sicht ist diese Begründung nicht haltbar. Für die zum Ausschluß von der Verordnungsfähigkeit vorgesehenen Substanzen ist die Wirkung auf Lipide des Blutes aus einer Fülle von Untersuchungen seit vielen Jahren bestens bekannt. Alle Fibrate senken vor allem die Neutralfette (Triglyzeride) und erhöhen das kardioprotektive HDL-Cholesterin. Darüber hinaus senken sie in unterschiedlichem Ausmaß die gefäßschädigenden Lipoproteine niedriger Dichte (low density lipoproteins, LDL). Die Kombination hoher Neutralfette mit niedrigem HDL-Cholesterin erhöht das Risiko für Erkrankungen der Herzkranzgefäße. Bei den betroffenen Patienten finden sich solche Veränderungen des Lipidstoffwechsels in etwa 50 Prozent der Fälle. Außerdem leidet die Mehrzahl der Diabetiker an diesem Typ von Fettstoffwechselstörungen.

 

Von exzessiv erhöhten Neutralfetten geht darüber hinaus die Gefahr lebensbedrohlicher Entzün-dungen der Bauchspeicheldrüse aus.

 

Fibrate sollten vor allem verabreicht werden, wenn die Neutralfette erhöht sind. Bei einer isolierten Hypertriglyzeridämie gelten sie als Mittel der ersten Wahl, die Therapie mit Statinen ist hier noch nicht einmal zugelassen. Entsprechend muss das Spektrum der verordnungsfähigen Fibrate erweitert bleiben, so dass bei Unverträglichkeit von Gemfibrozil alternative Wirkstoffe eingesetzt werden können.

 

Eine Reihe von Langzeit-Interventionsstudien sowie viele Behandlungsjahre von Patienten dokumentieren Wirksamkeit (auch im Hinblick auf schwerwiegende kardiovaskuläre Ereignisse) und Langzeitunbedenklichkeit der Fibrate eindeutig. Zu nennen sind hier vor allem die Helsinki-Studie und die Veterans Administration HDL Intervention Trial (VA-HIT) mit Gemfibrozil, die BECAIT-Studie (Bezafibrate Coronary Atherosclerosis Intervention Trial) und die BIP-Studie mit Bezafibrat, die DAIS-Studie (Diabetes Atherosclerosis Intervention Study), eine deutsche Studie unter Leitung von Prof. H. Hahmann (Isny) und die seit 1998 laufende FIELD-Studie (Fenofibrate Intervention Event-Lowering in Diabetes) mit Fenofibrat.

 

Fibrate sind seit gut 20 Jahren auf dem Markt und sind seitdem millionenfach verordnet worden. Neben den ausführlich dargestellten Vorzügen einer Monotherapie ist gerade die Kombination von Fibraten mit Statinen von größtem therapeutischen Interesse, da sich die Effekte beider Sub-stanzgruppen in nahezu idealer Weise ergänzen.Gerade für die gemischte Hyperlipidämie (gleichzeitige Erhöhung des LDL-Cholesterins und der Neutralfette), die mit einem drastisch erhöhten kardiovaskulären Risiko einhergeht, ist die Möglichkeit einer solchen Kombination von größter praktischer Bedeutung und stellt oft die einzige Möglichkeit dar, den Lipidstoffwechsel dieser Patienten zu normalisieren.

 

Unter den Aspekten der Arzneimittelsicherheit erscheint es daher überhaupt nicht gerechtfertigt, Gemfibrozil allen anderen Fibraten vorzuziehen. Wesentliche seltene Nebenwirkungen der Fibrat-therapie sind erhöhte Leberwerte und Muskelschmerzen. Schwere Muskelschädigungen sind ge-rade für Gemfibrozil in der Literatur dokumentiert. Andererseits fand sich keine erhöhte Neben-wirkungsrate in einer größeren klinischen Studie unter der Kombination von Fenofibrat mit Flu-vastatin. In einer Publikation, die Langzeitbeobachtungen von Nebenwirkungen einer kombinier-ten Therapie von Fibraten mit Statinen zusammenfasste, war das Risiko einer Myopathie unter Kombination von Gemfibrozil mit Statinen wesentlich höher als bei der Kombination anderer Fibrate mit einem Statin.

 

Die alleinige Erstattungsfähigkeit von Gemfibrozil ist bei einer Gesamtbeurteilung von Wirk-samkeit und Arzneimittelsicherheit nicht zu rechtfertigen. Im Hinblick auf die Wirksamkeit auf den Lipid- und Lipoproteinstoffwechsel sind andere Fibrate mindestens ebenbürtig.

 

Die Verordnungsfähigkeit ausschließlich von Gemfibrozil würde eine Einschränkung der Behandlungsoptionen zur Folge haben.

 

Ebenso wie bei allen anderen Wirkstoffgruppen wie z. B. den HMG-CoA-Reduktasehemmern kann es bei der Behandlung mit Gemfibrozil zu Nebenwirkungen bzw. Unverträglichkeit kommen. In diesem Fall darf die therapeutische Freiheit des Arztes zum Nachteil seines Patienten nicht dadurch von vornherein eingeschränkt werden, in dem genauso wirksame Fibrate als nicht verordnungsfähig eingestuft werden.

 

Der Nachweis der positiven Beeinflussung der Atherosklerose durch klinische Langzeit-Interventionstudien ist zumindest für Bezafibrat und Fenofibrat ebenso gegeben wie für Gemfibrozil. Die Erstattungsfähigkeit der Fibrate sollte daher in keinster Weise eingeschränkt werden, da dies einen eindeutigen Behandlungsnachteil für den einzelnen Patienten bedeuten wird.

 

München, den 20.05.2003


 

Gesetzentwurf zur Positivliste bedeutet: Kahlschlag beim Metabolischen Syndrom

 

Kahlschlag beim Metabolischen Syndrom !
Die Auswirkungen der „Positivliste“: Das Metabolische Syndrom

  • die Kombination von Adipositas , Hypertonie, Hyperlipidämie (insbesondere Hypertriglyzeridämie und gemischte Hyperlipidämie), Diabetes mellitus (gestörte Glukosetoleranz), ggfs. mit anderen Stoffwechselstörungen (Hyperurikämie)
  • größtes Herzinfarkt-Risiko in der PROCAM-Studie
  • jeder zweite Herzinfarkt-Patient hat das Metabolische Syndrom (PROCAM-Studie)
  • 5-10 % der Bevölkerung sind Träger des Metabolischen Syndroms
  • stetig zunehmende Inzidenz des Metabolischen Syndroms mit zunehmender Adipositas in Deutschland

 

Streichungen in der Positivliste beim Metabolischen Syndrom

 

Adipositas

  • Streichung aller Medikamente zur Gewichtsreduktion (Orlistat, Sibutramin)

 

Hypertonie

  • keinerlei Streichungen bei Antihypertensiva!

 

Hyperlipidämie

  • Streichung aller Fibrate mit Ausnahme von Gemfibrozil (Bezafibrat, Etofibrat, Etophyllinclofibrat, Fenofibrat);
    – Fibrate sind Medikamente erster Wahl zur Therapie von Hypertriglyzeridämie und gemischter Hyperlipidämie!
  • Streichung von Nikotinsäure und Analoga
  • Streichung von Omega-3 Fettsäure-Präparaten
  • sehr wirksame Triglyzeridsenkung! Präparat Omacor gerade vom BfArm zugelassen zur Sekundärprävention des Herzinfarkts!

 

Diabetesmellitus

  • Streichung von Acarbose
    – sehr wirksamer Hemmer der Kohlenhydrat-Aufnahme im Dünndarm; Primärprevention des Diab.mell.in Langzeitstudie (Stop-NIDDM) nachgewiesen!

 


 

Bei der Beurteilung der Aufnahme/ Nicht-Aufnahme eines Medikaments in die “ Positivliste“ angewandte (?) Kriterien (I)

 

Wirksamkeit auf einen/mehrere Zielparameter

In klinischen Studien nachgewiesener Effekt, z.B. Senkung des Blutdrucks durch Antihypertensivum, Senkung der Fettwerte (Triglyzeride,Cholesterin) durch Lipidsenker, Verbesserung der Diabetes-Einstellung durch Anti-Diabetikum, anhaltende Gewichtsreduktion durch Anti-Adipositas-Mittel usw.

 


 

Bei der Beurteilung der Aufnahme/ Nicht-Aufnahme eines Medikaments in die “ Positivliste“ angewandte (?) Kriterien (II)

 

Effekt auf Morbidität / Mortalität a) indirekter Nachweis
Schlussfolgerung aus der nachgewiesenen Wirksamkeit (1) auf die positive Beeinflussung von Morbidität/Mortalität auf der Basis von klinisch-epidemiologischen Studien, z.B.:
Gewichtsreduktion führt zur Verbesserung von Folge-erkrankungen Diabetes mellitus,Cardiovaskuläre Erkrankung), daher positiver Effekt des Anti-Adipositas-Mittels auf Morbidität/Mortalität anzunehmen

 

-Verbesserung der Diabetes-Kontrolle führt zu weniger Spätkomplikationen,daher positiver Effekt eines Anti-Diabetikums anzunehmen

 

b) direkter Nachweis
Positiver Effekt auf Morbidität/Mortalität in einer Langzeitstudie mit dem zu beurteilenden Medikament (z.B. 4S-Studie mit Simvastatin)

 

c) „Klasseneffekt“
Übertragung der positiven/negativen Beurteilung von einem Vertreter einer Substanzklasse mit direktem Nachweis (2b) auf einen Vertreter derselben Substanzklasse ohne einen solchen direkten Nachweis (z.B. positive Beurteilung von Atorvastatin auf der Basis von Simvastatin-Studien)

 


 

Argumentation (?) beim Ausschluß/Einschluß der genannten Medikamente zur Behandlung des Metabolischen Syndroms (I)

  • Adipositas

     

    Orlistat,Sibutramin = ungenügende Beweise der Wirksamkeit

 

Kommentar:

Gewichtsreduktion über 2 Jahre zuverlässig nachgewiesen; indirekter Nachweis für Morbiditätsreduktion durch andere Studien geführt

 


 

Argumentation (?) beim Ausschluß/Einschluß der genannten Medikamente zur Behandlung des Metabolischen Syndroms (II)

HypertonieKommentar:

 

Beim Einschluss aller wesentlichen Antihypertensiva wurde offensichtlich mit dem “ Klasseneffekt“ argumentiert, d.h. nur wenige Substanzen können Studien mit direktem Effekt auf Morbidität/Mortalität aufweisen.

 


 

Argumentation (?) beim Ausschluß/Einschluß der genannten Medikamente zur Behandlung des Metabolischen Syndroms (III)

  • Hyperlipidämie (Fettstoffwechsel)

     

    Fibrate = ungenügende Beweise der Wirksamkeit außer für Gemfibrozil

     

  • Kommentar :
    • Langzeitstudien zur Morbidität existieren zumindest für Bezafibrat (BeCAIT, BIP) und Fenofibrat (DAIS)
    • der „Klasseneffekt“ sollte für Fibrate ebenso gelten wie für Statine und Antihypertensiva
    • die Kombination von Gemfibrozil mit Statinen ist gefährlich (siehe Lipobay!)Omega-3 Fettsäuren = ungenügende Beweise der Wirksamkeit

 

  • Kommentar :
    • zumindest für Omacor liegt eine direkte Wirksamkeitsstudie zur Sekundärprävention des Herzinfarkts (GISSI-Programm) vor

 


 

Argumentation (?) beim Ausschluß/Einschluß der genannten Medikamente zur Behandlung des Metabolischen Syndroms (IV)

 

  • Diabetes mellitus

     

    Acarbose = ungenügende Beweise der Wirksamkeit

     

    Kommentar :

    • primäre Prävention des Diabetes mellitus in einer Langzeitstudie (Stop-NIDDM) nachgewiesen!
    • gehört zum Therapie-Standard in allen Leitlinien!

 


 

Auswirkungen der geplanten „Positivliste“ anhand eines konkreten Fallbeispiels (I)

 

Patient H.M., 52 Jahre

 

Zustand nach mehrfacher PTCA bei schwerer KHK, periphere AVK

 

Risikofaktoren :

  • Adipositas (BMI 35 kg/m2)
  • Hypertonie
  • Schwere gemischte Hyperlipidämie (TG bis 1500mg% ,
  • Gesamtcholesterinkonzentration bis 500 mg%)
  • Diabetes mellitus Typ II

 


 

Auswirkungen der geplanten „Positivliste“ anhand eines konkreten Fallbeispiels (II)

 

Medikamentöse Therapie :

 

Sibutramin :

  • Rückgang des BMI von 35 auf 31 kg/m2
  • Bei Absetzen Gewichtsanstieg ,Verschlechterung der Hypertonie,Hypertriglyzeridämie, der Diabetes-Kontrolle

 

Fenofibrat + Omacor :

  • Deutliche Verbesserung der Fettwerte unter der Therapie: TG 250-350mg%, Ges.Chol.200-250mg%
  • Bei Umsetzen der Lipidsenker-Therapie auf ein Statin dramatischer Anstieg der TG- Werte auf > 2000mg%
  • Indikation zur Plasmapherese wegen der Gefahr einer hyperlipidämischen Pankreatitis

 

Acarbose + Metformin :

  • Deutliche Verbesserung der Diabetes-Einstellung; Hb A1c aktuell 7.5 %;
  • Bei Absetzen von Acarbose deutliche Verschlechterung der Diabetes-Kontrolle

 


 

Auswirkungen der geplanten „Positivliste“ anhand eines konkreten Fallbeispiels (III)

 

Fazit :

 

Deutlich schlechtere Kontrolle des Metabolischen Syndroms mit höherem Morbiditäts/Mortalitäts-Risiko durch Elimination wichtiger Medikamente bei Realisierung der geplanten „Positivliste“


 

Stellungnahme zur Siebten Verordnung zur Änderung der Risikostruktur-Ausgleichsverordnung

Stellungnahme zur siebten Verordnung zur Änderung der Risikostruktur-Ausgleichsverordnung (7. RSA – ÄndV), in Kraft getreten am 01.05.2003: Anforderung an strukturierte Behandlungsprogramme für koronare Herzkrankheit (KHK), Anlage 5 u. 6 (§§ 28 b bis 28g)

 

Die Deutsche Gesellschaft zur Bekämpfung von Fettstoffwechselstörungen und ihren Folgeerkrankungen DGFF (Lipid-Liga) e. V. erhebt hiermit Einspruch gegen die ausschließliche Erwägung einer Behandlung der Koronaren Herzkrankheit (KHK) mit den Wirkstoffen Simvastatin und Pravastatin in der siebten Verordnung zur Änderung der Risikostruktur-Ausgleichsverordnung. Der Nutzen ist nicht nur bei diesen Wirkstoffen nachgewiesen.

 

Die siebte Verordnung zur Änderung der Risikostruktur-Ausgleichsverordnung, in Kraft getreten am 1.05.03, ist unvollständig und nimmt die Nicht-Behandlung oder Fehlbehandlung von Patienten ganzer Indikationsgruppen in Kauf. Dies bedeutet eine Gefährdung des Lebens von Patienten mit Koronarer Herzkrankheit und metabolischen Syndrom.

 

Randomisierte kontrollierte Studien (RCT) belegen auch den Nutzen von Atorvastatin, Fluvastatin und Lovastatin. Zur Therapie der Hypercholesterinämie sind natürlich auch Gallensäure bindende Mittel ((=Anionenaustauscher), Cholestyramin, Colestipol) heranzuziehen, deren Wirksamkeit bei der KHK seit zwei Jahrzehnten ebenfalls in Langzeitstudien (z. B. LRC-CPPT) nachgewiesen ist. Auch der Cholesterin-Absorptionshemmer Ezetimib kann zur Therapie der Hypercholesterinämie eingesetzt werden, insbesondere in Kombination mit einer niederen Statin-Dosis (HMG-CoA- Reduktase-Hemmer) ist Ezetimib sehr wirkungsvoll.

 

Darüber hinaus liegt bei mindestens 50% der Patienten mit KHK ein metabolisches Syndrom vor, wie Langzeitanalysen der PROCAM-Studie (Prof. Assmann, Münster), eindeutig gezeigt haben. Ein Metabolisches Syndrom bedeutet das gleichzeitige Auftreten mehrerer Herz-Kreislauf-Risikofaktoren wie Übergewicht, Zuckerkrankheit, Fettstoffwechselstörungen und Bluthochdruck. Die Fettstoffwechselstörung manifestiert sich in einer ausgeprägten Hypertriglyceridämie oder gemischten Hyperlipidämie. Entsprechend ist in der Anlage 6a die vorgesehene Enddokumentation sowie Folgedokumentation von Anamnese und Befund der koronaren Herz-Krankheit mit der Laborbestimmung der HDL-Cholesterinkonzentration und der Triglycerid-konzentration unbedingt zu ergänzen.

 

Medikamente für kombinierte Fettstoffwechselstörungen und erhöhte Trigyzerid-konzentrationen müssen ebenfalls aufgeführt werden. Hierzu zählen Fibrate, Nikotinsäure und Omega-3 Fettsäuren, die auch in Kombination gegeben werden können, um ausgeprägte Hypertriglyceridämien effektiv behandeln zu können.

 

Die siebte Verordnung zur Änderung der Risikostruktur-Ausgleichsverordnung vom 28.04.2003 ist in den oben genannten Passagen umgehend zu vervollständigen, um die Patienten auch zukünftig adäquat behandeln zu können.

 

München, 30. April 2003


 

Stellungnahme zur Einschränkung der Erstattung von Ezetimib

Medizinische Stellungnahme zum Gesetzentwurf der Fraktionen von SPD und BÜNDNIS 90/DIE GRÜNEN:
Gesetz über die Verordnungsfähigkeit von Arzneimitteln in der vertragsärztlichen Versorgung:
ATC-CODE C10AX – Einschränkung der Erstattung von Ezetimib

 

Gesetzentwurf, Stand 1.4.2003:

 

C10AX Andere Cholesterin- und Triglyzeridsenkende Mittel

C10AX Ezetimib: nur bei homozygoter familiärer Hypercholesterinämie – in Kombination mit Atorvastatin – sowie bei homozygoter Sitosterinämie

 

Problemstellung:

Ezetimib (EZETROL® 10 mg) ist der erste Vertreter einer neuartigen Substanzklasse, der selektiven Cholesterin-Resorptionshemmer. Es wurde im Oktober 2002 erstmals in Deutschland und am 4.3.2003 in allen Ländern der EU zugelassen. Die zwischen den 16 Ländern der EU harmonisierte Indikation lautet seitdem:

 

Primäre Hypercholesterinämie

 

EZETROL ist zusammen mit einem HMG-CoA-Reduktase-Hemmer (Statin) eingenommen begleitend zu Diät angezeigt zur Anwendung bei Patienten mit primärer (heterozygoter familiärer und nicht familiärer) Hypercholesterinämie, bei denen die Therapie mit einem Statin allein nicht ausreicht.

 

Eine Monotherapie mit EZETROL ist begleitend zu Diät angezeigt zur Anwendung bei Patienten mit primärer (heterozygoter familiärer und nicht familiärer) Hypercholesterinämie, bei denen ein Statin als ungeeignet erachtet oder nicht vertragen wird.

 

Homozygote familiäre Hypercholesterinämie (HoFH)

 

EZETROL ist zusammen mit einem Statin eingenommen begleitend zu Diät angezeigt zur Anwendung bei Patienten mit homozygoter familiärer Hypercholesterinämie. Die Patienten können weitere begleitende Therapien (wie LDL-Apherese) erhalten.

 

Homozygote Sitosterinämie (Phytosterinämie)

 

EZETROL ist begleitend zu Diät angezeigt zur Anwendung bei Patienten mit homozygoter familiärer Sitosterinämie.

 

Die im Entwurf vorgesehene Einschränkung der Erstattungsfähigkeit auf die homozygote familiäre Hypercholesterinämie bzw. Sitosterinämie widerspricht der in den europäischen Ländern erteilten Zulassung.

 

Wir fordern die uneingeschränkte Erstattungsfähigkeit für Ezetimib entsprechend der Zulassung, denn die Beurteilung von Ezetimib entspricht nicht dem aktuellen Stand des Wissens:

 

Kombinationstherapie:

Die Gabe von Ezetimib ist eine zweckmäßige, ausreichende und notwendige Behandlung für alle Patienten mit Hypercholesterinämie, die mit einem Statin allein nicht ausreichend therapiert werden können.

  1. Risikopatienten sind Patienten mit einem Risiko von >10% in den nächsten 10 Jahren ein kardiovaskuläres Ereignis (z.B. Herzinfarkt, Schlaganfall) zu erleiden. Für diese Patientengruppe fordern u.a. die 2003 neu veröffentlichten Leitlinien der Internationalen Atherosclerosis Scociety (IAS) eine strenge und konsequente Senkung des LDL-Cholesterins auf Zielwerte von bis zu unter 100 mg/dl (2,6 mmol/l). Aufgrund der Richtlinien des NCEP gilt für die Gruppe mit einem Risiko zwischen 10 und 20 % in 10 Jahren ein Therapieziel LDL = 130 mg/dl.
  2. Mittel der ersten Wahl zur medikamentösen Cholesterinsenkung sind darin die Statine (HMG-CoA-Reduktase-Hemmer). Daneben werden in den Leitlinien der IAS gleichwertig Ionenaustauscher (Gallensäure bindende Mittel), Nikotinsäure und Ezetimib genannt. Im Gegensatz zu Ezetimib sind Ionenaustauscher im Entwurf für die Positivliste entsprechend ihrer zugelassenen Indikationen ohne Einschränkung erstattungsfähig.
  3. Die Gabe von Ezetimib kann notwendig werden, wenn unter Monotherapie mit Statinen die durch Richtlinien vorgegebenen Zielwerte nicht erreicht werden. Das ist aufgrund von Studien bei bis zu 60 Prozent der Patienten der Fall (Pearson TA, Laurora I, Chu H, Kofenek S. The lipid treatment assessment project (L-TAP): a multicenter survey to evaluate the percentages of dyslipidemic patients receiving lipid-lowering therapy and achieving low-density lipoprotein cholesterols goals. Ach Intern Med 2000; 160 (4): 459 – 467; Ruof J, Klein G, Marz W, Wollschlager H, Neiss A, Wehling M. Lipid-lowering medication for secondary prevention of coronary heart disease in a German outpatient population: the gap between treatment guidelines and real life treatment patterns. Prev Med 2002; 35 (1): 48 – 53). Im Gegensatz dazu wurde in einer prospektiven, doppelblinden, randomisierten Studie mit 769 Patienten, die unter einer Statinmonotherapie die NCEP ATP II-Zielwerte nicht erreicht hatten, bewiesen, dass mit der Kombination aus Statin und Ezetimib 72% dieser Patienten die Zielwerte erreichten.
  4. Die Therapie mit Ezetimib ist zweckmäßig. Auf Grund seines einzigartigen Wirkmechanismus hemmt es selektiv die Resorption von Cholesterin im Dünndarm. In der Kombination mit Statinen wirkt es synergistisch. Die im Entwurf vorgenommene Einschränkung auf Patienten mit homozygoter familiärer Hypercholesterinämie ist aufgrund des Wirkmechanismus von Ezetimib wissenschaftlich nicht haltbar. Sowohl Statine als auch Ezetimib vermindern des Cholesteringehalt der Leberzelle und steigern damit die Ausprägung von LDL-Rezeptoren. Bei der homozygoten familiären Hypercholesterinämie ist die Funktion dieser Rezeptoren um etwa 90 Prozent vermindert. Ezetimib wirkt bei diesen Patienten, weil es die noch verbleibenden Rezeptoren stimuliert, oft die einzige Chance, bei diesen sehr gefährdeten Patienten medikamentös überhaupt Cholesterin zu senken. Besonders günstig für den kombinierten Einsatz von Ezetrol und Statinen ist die Situation bei allen anderen Formen der primären Hypercholesterinämie (heterozygote familiäre und nicht familiäre), denn bei ihr verbleiben mindestens noch 50 bis 60 Prozent der normalen Rezeptorfunktion, die durch beide Therapeutika stimuliert werden können. Diese Patienten werden heute oftmals mit einer kostspieligen, dialyseähnlichen Methode, der LDL-Apherese, behandelt. Der zusätzliche Einsatz von Ezetimib ist nach unserer Ansicht höchst geeignet, die Intervalle, in denen diese Behandlung durchgeführt werden muss, zu verlängern oder in einzelnen Fällen gar diese Behandlungs-modalität ganz zu vermeiden. Dies ist mit erheblichen Einsparungen verbunden, abgesehen von der Verbesserung der Lebensqualität für die Patienten, um die es in der aktuellen gesundheitspolitischen Diskussion ja leider, wenn überhaupt, nur in zweiter Linie geht. Ezetimib ist im Vergleich zu Ionenaustauschern besser verträglich, auf Grund der einmal täglichen Dosierung besser handhabbar und beeinträchtigt nicht die Vitaminresorption. Dieser therapeutische Nutzen wurde in zahlreichen klinischen Studien in der Kombination mit allen verfügbaren Statinen belegt und war Grundlage der Zulassung in der EU sowie USA. Eine Einschränkung auf die Kombination mit Atorvastatin ist daher nicht gerechtfertigt und wissenschaftlich völlig unbegründet.
  5. Die Kombination von Statin und Ezetimib verbessert auch die Sicherheit der Lipidtherapie. In der oben erwähnten Studie erhielten ca. 20 Prozent der Patienten, die Simvastatin oder Atorvastatin einnahmen, diese in der Dosierung von 80 mg. Das ist jedoch nicht die in der Regel verwendete Dosierung. Auf Grund der manchmal sogar lebensbedrohlichen Nebenwirkungen auf Leber und Muskel (siehe Cerivastatin, Lipobay) werden die Statine oft nicht hoch dosiert, in der Regel erhalten die Patienten nur 10 mg oder 20 mg eines Statins, wie epidemiologische Untersuchungen zeigen. Somit werden die in klinischen Studien mit Statinen erreichbaren Senkungen des LDL-Cholesterins in der Praxis häufig nicht erreicht. Das Nebenwirkungsprofil der Kombinationstherapie mit Ezetimib und niedrig dosiertem Statin ist vergleichbar mit dem der Statinmonotherapie in niedriger Dosierung. Hieraus leitet sich die Notwendigkeit ab, eine Risiko-reduzierung durch die Kombination von additiven Wirkprinzipien – Statin und Ezetimib – zu erreichen, wie es bei der Therapie anderer Risikofaktoren (wie z.B. Bluthochdruck) seit langem üblich ist.
  6. Wie in zahlreichen klinischen Endpunktstudien u. a. mit Statinen, aber auch mit anderen Massnahmen belegt wurde, führt die Absenkung des LDL-Cholesterins zur Absenkung der kardiovaskulären Morbidität und Mortalität. Die erreichte Endpunktreduktion hängt neben der Höhe des Ausgangswertes direkt vom Ausmaß der Cholesterinsenkung ab und erscheint uns weitgehend unabhängig vom jeweils eingesetzten Wirkstoff. Durch die Kombination von einem Statin und Ezetimib ist auf Grund der synergistischen Wirkungen eine über die Monotherapie hinaus gehende LDL-Cholesterinsenkung möglich. Dass bereits durch einen der Resorptionshemmung ähnlichen Mechanismus eine Verlängerung des Überlebens erreicht werden kann, zeigt die POSCH-Studie (Buchwald H, Varco RL, Matts JP, et al. Effect of partial ileal bypass surgery in mortality and morbidity from coronary heart disease in patients with hypercholesterolemia. Report of the Program on the Surgical Control of the Hyperlipidemias (POSCH). New Engl J Med 1990; 323: 946 – 955). Hier wurde durch einen partiellen ilealen Bypass die Gallensäurenrückresorption gehemmt, was durch die resultierende LDL-Cholesterinsenkung zu einer Verlängerung der Lebenserwartung um etwa 2,7 Jahre führte.

 

Die deutliche LDL-Senkung ist in der Kombination mit jedem auf dem Markt verfügbarem Statin – und nicht nur Atorvastatin – erzielbar. Dies wurde in mehreren prospektiven, doppelblinden, randomisierten Studien mit einem hohen Grad der Evidenz belegt, wie durch die Zulassungsbehörden gewürdigt wurde. Die in Artikel 1, §2, Abs. (6) des Gesetzentwurfs definierte Voraussetzung, dass für die Eignung zur Aufnahme in den Hauptteil der Vorschlagsliste ein mehr als geringfügiger Nutzen, gemessen am Ausmaß des erzielbaren therapeutischen Effekts, belegt sein muss, erfüllt der Wirkstoff Ezetimib hochgradig: Zum Beispiel wurde durch die Kombination von 10 mg Ezetimib mit 80 mg Atorvastatin eine LDL-Senkung von über 60 Prozent nachgewiesen, eine Senkung die bisher nur durch die LDL-Apherese erreicht bzw. übertroffen werden konnte.

 

Monotherapie:

Des weiteren gibt es eine nicht unerhebliche Gruppe von Patienten, die die Gabe von Statinen nicht toleriert. Nach den oben erwähnten Leitlinien der IAS und der Zulassung in den EU-Ländern, die auf der höchsten verfügbaren Evidenz beruht, sollte Ezetimib für diese Patienten auch in Monotherapie uneingeschränkt erstattungsfähig sein.

 

Fazit:

Hieraus ergibt sich die uneingeschränkte Erstattungsfähigkeit aller zugelassenen Indikationen.

 

München, den 30.04.2003


 

Stellungnahme zur Heart Protection Study (HPS)

Die Heart Protection Study ist die größte, jemals mit einem Statin durchgeführte Studie. 20536 Patienten wurden durchschnittlich 5,5 Jahre lang mit 40 mg Simvastatin oder Placebo behandelt. Die meisten dieser Patienten hatten eine bekannte Gefäßerkrankung (koronar, zerebral oder peripher) und damit ein hohes Risiko für kardiovaskuläre Ereignisse.

 

Ein Ziel der Studie war es, den Nutzen einer Therapie mit Simvastatin bei bislang nicht genügend untersuchten Subgruppen zu bestimmen. Ältere Patienten und Frauen waren in dieser Studie erstmals in ausreichend hoher Zahl vertreten, fast 6000 Patienten waren älter als 70 Jahre und über 5000 Patienten waren Frauen. Nahezu 6000 der an der HPS teilnehmenden Patienten waren Diabetiker. Von diesen wiesen wiederum etwa die Hälfte keinerlei Zeichen einer koronaren Herzkrankheit oder einer vaskulären Erkrankung auf (Primärprävention).

 

Ergebnisse

Bei einer LDL-Absenkung um 37 mg/dl ließen sich signifikante klinische Effekte nachweisen. So lag die Gesamtmortalität um 12 % niedriger, die vaskulär bedingte Mortalität lag in der Therapiegruppe um 17 % niedriger. Es gab keinen Unterschied in den nicht-vaskulär bedingten Todesfällen (z. B. Malignomen).

 

Die Häufigkeit von Schlaganfällen lag in der Therapiegruppe um 27 % unter der Placebogruppe. Nimmt man alle vaskulären Ereignisse zusammen (KHK, Schlaganfall, Revaskularisation), so schnitt die Therapiegruppe um 24 % besser ab. Diese Risikoreduktion trat in allen Subgruppen (Diabetiker, Frauen, Ältere sowie Patienten mit normalen oder niedrigen Cholesterinwerten) im gleichen Maße auf.

 

In früheren Studien war die Existenz eines LDL-Cholesterin-Schwellenwertes diskutiert worden. Es wurde postuliert, dass bei Vorliegen eines gewissen Ausgangswertes für LDL-Cholesterin (~120 mg/dl), eine weitere Senkung ohne Effekt bliebe. Diese These konnte in der HPS widerlegt werden. Unabhängig vom Ausgangswert kam es zu einer Senkung des Risikos. Dies galt auch für den niedrigsten Ausgangswert von < 116 mg/dl.

 

Während die Gesamtrate schwerwiegender vaskulärer Ereignisse durch Simvastatin um 24 % gesenkt wurde, lag die Ereignisrate bei den Patienten in der Primärprävention sogar um 33 % niedriger.

 

Nebenwirkungen wurden in dem erwarteten Rahmen registriert. Ein Transaminasenanstieg fand sich bei 0.8 % der Simvastatin-Patienten, und bei 0.6 % der Placebo-Patienten. Ein Anstieg der Kreatinkinase wurde bei 0.09 % der Simvastatin-Patienten und bei 0.05 % der Placebo-Patienten registriert.

 

Fazit

In dieser großen Studie wurden die bekannten Effekte der Lipidsenkung eindrucksvoll bestätigt. Zusätzlich zu den bekannten Daten gibt es nun gesicherte Ergebnisse für bislang nicht genügend untersuchte Patientengruppen (Diabetiker, Frauen, Ältere sowie Patienten mit normalen oder niedrigen Cholesterinwerten). Die Therapie mit Simvastatin führte zu sehr positiven Ergebnissen, so dass die Cholesterinsenkung als Standardtherapie bei Patienten mit deutlichem kardiovaskulären Risiko angesehen werden muss. Die Diskussion über einen Schwellenwert bei der Cholesterinsenkung sollte nach den Ergebnissen der Heart Protection Study beendet sein.

 

München im August 2002


 

Stellungnahme zur Behandlung von Fettstoffwechselstörungen mit CSE-Hemmern

Die konsequente Senkung des LDL-Cholesterins ist, statistisch gesehen, bei Patienten mit koronarer Herzkrankheit die wirksamste Maßnahme zur Verhinderung des Herzinfarkts. In der Primärintervention ist die Therapie von Fettstoffwechselstörungen mit hohem bis obligatem Risiko (z. B. familiäre Hypercholesterinämie, familiär kombinierte Hyperlipidämie und familiäre Dysbetalipoproteinämie) zur Risikominimierung unbedingt erforderlich. Für die wirksame Senkung des LDL-Cholesterins kann dabei auf den Einsatz von CSE-Hemmern nicht verzichtet werden. Neben der Senkung des LDL-Cholesterins beeinflussen die verschiedenen CSE-Hemmer eine Reihe von Mechanismen günstig, die im komplexen Geschehen der Atherosklerose von Bedeutung sind. So verbessern sie u. a. die endotheliale Dysfunktion und führen damit zu einer verbesserten Durchblutung des Myocards.

 

CSE-Hemmer reduzieren bei Patienten mit koronarer Herzkrankheit signifikant die Gesamtsterblichkeit. Dies konnte in den beiden Studien (4 S und LIPID), die mit dieser Fragestellung durchgeführt wurden, gezeigt werden. So erhielten z. B. in der Scandinavian Simvastatin Survival Study (4 S) 2221 Patienten Simvastatin. Nach 5,4 Jahren waren 256 Todesfälle unter Placebo und 183 unter Simvastatin (- 73 Todesfälle) dokumentiert, nach weiteren zwei Jahren 353 versus 256 (- 97 Todesfälle). Dies entspricht nach 7,4 Jahren einer statistisch hochsignifikanten Verringerung der Gesamtsterblichkeit um 30 % (P = 0,00002). Die Behandlung von 2221 Patienten mit Simvastatin verhinderte daher 97 Todesfälle. In der 5,4 Jahre dauernden 4 S profitierte nahezu jeder fünfte Patient (u. a. kein weiterer Herzinfarkt, keine Bypass-Operation oder PTCA erforderlich), in Untergruppen, wie bei Patienten mit Diabetes mellitus, nahezu jeder Dritte. In allen Studien mit klinischen kardialen Endpunkten zeigte sich eindeutig, daß die Therapie mit CSE-Hemmern neue oder erneute kardiale Ereignisse verhindern kann. Die Daten dieser Studien zeigen den Nutzen der Therapie mit CSE-Hemmern auf. Sie zeigen aber auch, daß nicht jeder Patient von der Einnahme profitieren wird. Auch aus diesem Grund sind an die Sicherheit der CSE-Hemmer besondere Anforderungen zu stellen.

 

Die Sicherheit der CSE-Hemmer ist in großen langdauernden Interventionsstudien dokumentiert, so in der Scandinavian Simvastatin Survival Study, der CARE und LIPID-Studie sowie WOSCOPS (Pravastatin) und AFCAPS/TexCAPS (Lovastatin). Ihre Nebenwirkungen sind bekannt und erfordern ein sorgfältiges Führen des Patienten. Die jetzt bei Cerivastatin in den Vordergrund getretenen Muskelschädigungen bis hin zur Rhabdomyolyse können sehr selten unter CSE-Hemmern auftreten. Das Risiko nimmt mit steigender Dosis des CSE-Hemmers und besonders bei gleichzeitiger Verabreichung bestimmter anderer Medikamente, die insbesondere die Verstoffwechslung des CSE-Hemmers beeinflussen, zu. Daher gilt es, insbesondere bei hohen Dosen und bei gleichzeitiger Anwendung interagierender Medikamente, die Indikation sorgfältig zu stellen und den Patienten über das Risiko zu informieren und ihn entsprechend zu überwachen (CK und SGPT). Der Patient muß darauf hingewiesen werden, daß er sich bei Auftreten nicht zu erklärender Muskelbeschwerden mit seinem Arzt in Verbindung setzen muß.

 

Die CSE-Hemmer haben insgesamt gesehen ein niedriges Risiko (< 1 %) für unerwünschte Arzneimittelnebenwirkungen. Ein wesentlicher Anteil tritt bei Interaktionen mit anderen Medikamenten auf. Daher muß bei Auswahl der Dosis und der Anwendung zusammen mit anderen Medikamenten gezielt nach möglichen Interaktionen gefragt und im Zweifelsfall auf die Anwendung der maximalen Dosis verzichtet werden. Bei kombinierten Hyperlipidämien (gleichzeitige Erhöhung von LDL-Cholesterin und Triglyceriden) steht zur Behandlung der Hypertriglyceridämie die Lebensstiländerung und die Ausschaltung von sekundären Ursachen der Hypertriglyceridämie (z. B. schlecht eingestellter Diabetes mellitus oder Adipositas) im Vordergrund.

 

München im August 2001


 

Erhöhtes Cholesterin kein Risikofaktor für koronare Herzkrankheit bei Älteren?

Derzeit wird von der Presse eine wissenschaftliche Veröffentlichung zitiert, aus der hervorgehen soll, daß erhöhtes Serum-Cholesterin kein Risikofaktor für die koronare Herzkrankheit sei.

 

Dazu die Fakten:

8006 japanische und amerkanische Männer im Alter von 45 – 68 Jahren wurden 1965 – 1968 erstmals erfaßt. 1991 – 1993 wurde die vierte Untersuchung dieser Kohorte vorgenommen, dabei konnten noch 3741 Männer im Alter von 71 – 93 Jahren erfaßt werden, dies waren 80 % der Überlebenden. Todesfälle wurden anschließend im Zeitraum bis Ende 1996 dokumentiert. In Bezug auf die Serum-Cholesterinkonzentration fand sich folgender Zusammenhang zum Mortalitätsrisiko:

 

Quartilen
1 2 3 4
Serum-Cholesterin (mg/dl) 149 +- 0,4 178 +- 0,4 199 +- 0,4 232 +- 0,4
HDL-Cholesterin (mg/dl) 47+- 0,4 51+- 0,4 52 +- 0,4 54 +- 0,4
Mortalitätsrisiko – alterskorrigiert 1,0 0,73* 0,60* 0,65*
* = P = 0,0012

 

Teilnehmer, die schon 1971 – 1974 ein niedriges Serum-Cholesterin < 174 mg/dl hatten und 20 Jahre später wieder, wiesen mit 1,64 das höchste relative Risiko auf (P = 0,0089).

 

Die vorliegende Auswertung wurde vorgenommen, um zu eruieren, ob sich der in anderen Studien gezeigte Befund, daß in sehr hohem Lebensalter eine höhere Serum-Cholesterinkonzentration mit einer besseren Lebenserwartung einhergeht, bestätigen läßt. Sie zeigt in keinem Fall, daß eine hohe LDL-Cholesterinkonzentration kein Risiko für kardiovaskuläre Erkrankungen darstellt. So ist die mittlere Serum-Cholesterinkonzentration in der Gruppe mit dem höchsten Serum-Cholesterin 232 mg/dl. Bei einem HDL-Cholesterin von 54 mg/dl ist davon auszugehen, daß dann LDL-Cholesterin unter 160 mg/dl liegt und das Verhältnis LDL-/HDL-Cholesterin niedriger als drei ist. Ein erhöhtes kardiovaskuläres Risiko wäre daher aus lipidologischer Sicht gar nicht anzunehmen und entsprechend würde auch keine Therapieindikation bestehen.

 

Unabhängig davon ist es fragwürdig, mit einer Selektion von Studienteilnehmern (3741 von ursprünglich 8006) solche Fragestellungen zu beanworten. Hier hätte schon interessiert, wie das Serum-Cholesterin bei jenen Teilnehmern war, die relativ früh gestorben sind. Wenn extrem niedrige Cholesterinkonzentrationen unter 149 mg/dl mit einer höheren Mortalität einher gehen, muß festgestellt werden, daß selbst in der Sekundärprävention solch niedrige Werte beim Erreichen des Therapieziels LDL-Cholesterin < 100 mg/dl kaum beobachtet werden. Bei Personen ohne manifeste koronare Herzkrankheit > 75 Jahre wird man aufgrund der insgesamt vorliegenden Daten bei mäßigen und neu aufgetretenen LDL-Hypercholesterinämien sehr zurückhaltend mit der medikamentösen Therapie sein.

 

München im August 2001

 

Literatur:

Schatz, I. J., K. Masaki, K. Yano, R. Chen, B. L. Rodriguez, J. D. Curb: Cholesterol and all-cause mortality in elderly people from the Honolulu Heart Program: a cohort study. Lancet 358 (2001) 351 – 355


 

Kein Verzicht auf eine konsequente LDL-Cholesterinsenkung!

Eine Stellungnahme der Lipid-Liga zum Artikel „Prophylaxe mit Lipidsenkern?“, veröffentlicht im offiziellen Mitteilungsblatt der Kassenärztlichen Vereinigung (KV) Sachsen-Anhalt „PRO-Beilage“ vom 05. Juni 1999

 

Die Deutsche Gesellschaft zur Bekämpfung von Fettstoffwechselstörungen und ihren Folgeerkrankungen DGFF (Lipid-Liga) e.V. sieht sich aufgrund einer Veröffentlichung in der PRO-Beilage vom 05. Juni 1999, dem offiziellen Mitteilungsblatt der KV Sachsen-Anhalt, veranlaßt, die Ärzteschaft mit Nachdruck auf die Notwendigkeit einer konsequenten LDL-Cholesterinsenkung im Rahmen der primären und sekundären Prävention der koronaren Herzkrankheit hinzuweisen.

 

Im Mitteilungsblatt der KV Sachsen-Anhalt werden unter dem Titel „Prophylaxe mit Lipidsenkern?“ die Verordnungsrichtlinien von Lipidsenkern auf der Grundlage der noch nicht in Kraft getretenen neuen Arzneimittelrichtlinien fehlinterpretiert und darüber hinaus auch zum Anlaß genommen, die Notwendigkeit der Verordnung von Lipidsenkern im Rahmen der primären und sekundären Prävention anzuzweifeln, obwohl durch wissenschaftliche Studien eindeutige Belege für den klinischen Nutzen einer lipidsenkenden medikamentösen Therapie vorliegen.

  • Der Autor dieses KV-Artikels, Frank P. Meyer, vertritt u.a. die Auffassung, daß die Verordnungsrichtlinien von Lipidsenkern so weit interpretiert werden können, „daß, Patienten, die nicht bereit sind, das Rauchen aufzugeben, von der Therapie mit Lipidsenkern ausgeschlossen werden sollten“.

 

Es entspricht nicht den ethischen Grundsätzen des ärztlichen Handelns, z. B. einem Patienten mit durchgemachtem Herzinfarkt eine Behandlung mit Lipidsenkern zu verweigern, wenn dieser nicht in der Lage ist, das Rauchen aufzugeben. Die großen Interventionsstudien haben auch klar gezeigt, daß Raucher in ähnlicher Weise von einer lipidsenkenden Therapie profitieren wie Nichtraucher.

  • Der Autor stellt fest, daß „eine Primärprävention weder durch klassische Lipidsenker (z. B. Colestyramin LRC-CPPT 1984, Gemfibrozil HHS 1987) noch durch Statine (Pravastatin WOS-Studie 1995) gerechtfertigt ist.“

 

Der Sinn einer Primärprävention kann nicht durch epidemiologische Studien festgelegt und die Erfolgsaussicht quanitifiziert werden. Mit solchen Studien können Prinzipien nachgewiesen werden. In der Primärprävention muß aber zwischen Patienten mit extrem hohem kardiovaskulären Risiko, wie z.B. bei Vorliegen einer familiären Hypercholesterinämie, einer familiär kombinierten Hyperlipidämie oder einer familiären Dysbetalipoproteinämie, und Patienten mit geringem Risiko z. B. auf dem Boden einer mäßigen Cholesterinerhöhung unterschieden werden. Bei hohem Risiko kann auf den Einsatz hochwirksamer Lipidsenker zur Verminderung des sehr hohen Erkrankungs- und Sterberisikos keineswegs verzichtet werden.

  • Der Autor stellt im Zusammenhang mit der lebenslangen Einnahme von Statinen (CSE-Hemmer), ohne allerdings den Beweis dafür anzutreten, fest: „Niedrige Cholesterolwerte können zu depressiven Verstimmungen und zu gesteigerter Aggressivität führen. Zum Krebsrisiko sind bei Langzeiteinnahme noch keine Aussagen möglich“.

 

Bisher gibt es keinen wissenschaftlich plausiblen Grund einen kausalen Zusammenhang zwischen niedrigen Cholesterinkonzentrationen und Depressionen anzunehmen. Ebenso gibt es keine validen Hinweise dafür, daß eine Cholesterinsenkung zu vermehrter Autoaggressivität führt. Vegetarier z. B. weisen häufig sehr niedrige Cholesterinkonzentrationen zwischen 130 und 170 mg/dl auf, von einem gehäuften Auftreten an Depressionen und/oder gesteigerter Autoaggressivität ist jedoch nichts bekannt.

 

Kein Hinweis ergab sich in einer Reihe von Interventionsstudien auf eine kanzerogene Wirkung von lipidsenkenden Medikamenten. Dem Autor hätte bekannt sein müssen, daß ein niedriger Cholesterinspiegel im Blut Folge und nicht Ursache der Krebserkrankung ist. Insbesondere bei ausgedehnten Krebserkrankungen kommt es schon durch Inappetenz über die verminderte Nahrungszufuhr zum Absinken der Cholesterinkonzentration. Daß niedrige Cholesterinkonzentrationen im Blut nicht zum Auftreten von Krebserkrankungen führen, kann ebenfalls am Beispiel der Vegetarier gezeigt werden.

  • Zur Sekundärprävention mit Lipidsenkern stellt der Autor fest:
    Die Studien zur Sekundärprävention zeigen eindeutig die nur sehr marginalen Effekte der Statine Simvastatin (4 S) und Pravastatin (CARE, LIPID). Das betrifft sowohl die „Gesamtmortalität“… als auch die „primären Endpunkte“…

 

Wie der Autor zu dieser Überzeugung kommt, kann nicht nachvollzogen werden: Die 4 S konnte z. B. an einer großen Fallzahl eindeutig zeigen, daß durch die Behandlung mit Simvastatin 17,5 % der Patienten im Zeitraum von 5,4 Jahren profitiert haben, d.h. jeder 5. Patient! Bei ihnen mußte keine Bypass-Operation oder PTCA vorgenommen werden, es trat keine Angina pectoris auf, Herzinfarkte wurden verhindert und kardiale Todesfälle wurden vermieden.

 

Bewiesen ist, daß durch Umstellung der Ernährungs- und Lebensgewohnheiten sowie durch den gezielten Einsatz von wirksamen lipidsenkenden Medikamenten die Anzahl der Herz-Kreislauftodesfälle und die Häufigkeit von Herz-Kreislauferkrankungen reduziert wird. Von entscheidender Bedeutung ist es aber, Patienten für die Therapie auszuwählen, bei denen mit hoher Wahrscheinlichkeit die Entstehung oder das Fortschreiten der koronaren Herzkrankheit verhindert wird. Dies gilt insbesondere in der Primärintervention. An der Notwendigkeit zur Lipidsenkung in der Sekundärintervention kann heute ernsthaft niemand zweifeln: Keine Maßnahme ist so effektiv wie die konsequente LDL-Cholesterinsenkung.

 

[Anm.: Die Stellungnahme der Lipid-Liga zu den noch nicht in Kraft getretenen Arzneimittelrichtlinien und die Empfehlungen der Lipid-Liga zur Diagnostik und Therapie von Fettstoffwechselstörungen in der hausärztlichen Praxis können bei der Lipid-Liga angefordert werden.]

 

Die Lipid-Liga bietet der Ärzteschaft im Rahmen ihres bundesweiten ärztlichen Beratungsdienstes ihre Unterstützung bei der Diagnostik und Therapie von Fettstoffwechselpatienten an. Der Service der Lipid-Liga ist kostenlos, der ratsuchende Arzt trägt lediglich die eigenen Telefon- bzw. Portokosten. Zentrale Leitstelle zur Aufnahme und Weiterleitung der Fragen an die jeweiligen Experten ist die Geschäftsstelle der Liga: Tel: (089) 7191001. Außerhalb der Bürozeiten werden die Fragen von einem Anrufbeantworter aufgezeichnet. Im Hinblick auf die vollständige Übermittlung der notwendigen Patienteninformationen hat sich jedoch bewährt, die Fragen und Befunde (anonymisiert) auf dem postalischen Weg an die zentrale Leitstelle zu senden bzw. zu faxen oder per E-Mail zu übermitteln:

 

Lipid-Liga e.V., “ Ärztlicher Beratungsdienst“, Bunsenstr. 5
82152 Planegg bei München
Fax: (089) 7142687
E-Mail: Diese E-Mail-Adresse ist vor Spambots geschützt! Zur Anzeige muss JavaScript eingeschaltet sein!„>info@www.lipid-liga.de

 

Prof. Dr. med. Peter Schwandt (1. Vorsitzender DGFF Lipid-Liga e.V. München im Juli 1999)


 

Einfluß regelmäßiger LDL-Apherese auf den Verlauf der koronaren Herzkrankheit bei Patienten mit schwerer Hypercholesterinämie

Werner O. Richter, Aloys Berg, Hans-Ulrich Klör, Detlef Kunze, Benno König, Peter Schwandt, Hartmut Stöckle, Achim Weizel
Lipid-Liga e.V.
Bunsenstr. 5
82152 Planegg bei München

Unbehandelt sind die homo- und heterozygoten Formen der familiären Hypercholesterinämie mit einem sehr hohen Risiko für die koronare Herzkrankheit vergesellschaftet (1). Bei der sehr seltenen homozygoten Form (1 : 1 000 000) tritt der erste Herzinfarkt in der Regel vor dem 20. Lebensjahr auf, bei der wesentlich häufigeren (1 : 500) heterozygoten familiären Hypercholesterinämie sind bis zum 60. Lebensjahr, wenn keine konsequente Senkung der LDL-Cholesterinkonzentration im Blut erreicht wurde, bereits 50 % der Männer am Herzinfarkt verstorben, 75 % der noch lebenden Männer haben Symptome der koronaren Herzkrankheit. Bei Frauen tritt die Mehrzahl der kardiovaskulären Ereignisse 10 – 15 Jahre später auf als bei Männern. Trotzdem besteht damit auch bei betroffenen Frauen ein massiv erhöhtes kardiovaskuläres Risiko. Bei der familiären Hypercholesterinämie handelt es sich also um eine Fettstoffwechselstörung, bei der, wenn keine ausreichende Senkung der LDL-Cholesterinkonzentration erfolgt, sich mit sehr hoher Wahrscheinlichkeit eine koronare Herzkrankheit manifestiert.

Entsprechend dem hohen Risiko der familiären Hypercholesterinämie findet sich daher in den Empfehlung der Europäischen Atherosklerose Gesellschaft (2) für Patienten mit dieser Fettstoffwechselstörung schon in der Primärprävention das gleiche Therapieziel wie bei Patienten mit manifester koronarer Herzkrankheit. Bei der heterozygoten Form der familiären Hypercholesterinämie liegen die LDL-Cholesterinkonzentrationen im Plasma zwischen 250 und 650 mg/dl, bei der homozygoten Ausprägung zwischen 500 und 1000 mg/dl. Von diesen hohen Ausgangswerten des LDL-Cholesterins den empfohlenen Zielwert von 100 mg/dl zu erreichen, ist durch Diät und die heute zur Verfügung stehenden LDL-Cholesterinsenkenden Medikamente nur bei bestimmten Patienten mit familiärer heterozygoter Hypercholesterinämie möglich, bei der homozygoten Form gar nicht. Nur bei jenen Patienten, die LDL-Cholesterinkonzentrationen zwischen 250 und 350 mg/dl aufweisen, kann durch Diät plus medikamentöser Therapie das Therapieziel annähernd erreicht werden, bei Patienten mit höheren Werten ist mit diesen Maßnahmen eine Senkung des LDL-Cholesterins um 40 bis 60 % erreichbar. Tritt bei Patienten mit familiärer heterozygoter Hypercholesterinämie eine koronare Herzkrankheit auf, so steht als therapeutische Option heute die regelmäßige LDL-Apheresebehandlung zur Verfügung, bei homozygoter Ausprägung ist, bei kaum wirksamer medikamentöser Therapie, die LDL-Apherese die Behandlung der Wahl. Bei der LDL-Apherese wird extrakorporal entweder durch Adsorption, Präzipitation oder Filtration LDL aus dem Blut entfernt (eine Übersicht über die Methoden findet sich in (3).

Der erste größere Bericht über den angiographisch dokumentierten Verlauf einer koronaren Herzkrankheit unter regelmäßiger LDL-Apherese stammt aus dem Jahre 1986 (4). 10 Patienten wurden 5 bis 54 Monate lang mit LDL-Apherese mittels Immunoadsorption behandelt. Die Veränderungen von 22 Stenosen wurden ausgewertet. Es zeigte sich eine Regression bei 10 Stenosen, keine Progression bei 11 Stenosen und eine Progression bei einer Stenose.

In einer deutschen multizentrischen Studie (5) wurde über 3 Jahre der Effekt einer alleinigen LDL-Apheresetherapie mittels Immunoadsorption auf den Verlauf der koronaren Herzkrankheit bei 30 Patienten mit heterozygoter und bei 2 Patienten mit homozygoter familiärer Hypercholesterinämie untersucht. Einschlußkriterium war neben der manifesten koronaren Herzkrankheit eine Serumcholesterinkonzentration vor jeglicher Therapie über 550 mg/dl. Unter regelmäßiger wöchentlicher Behandlung konnte eine durchschnittliche LDL-Cholesterinkonzentration von 248 mg/dl vor Therapie erreicht werden, unmittelbar nach Behandlung lag sie bei 83 mg/dl. Das LDL-/HDL-Cholesterinverhältnis war 6,1 vor Apherese, 2,6 unmittelbar nach Apherese und im Mittel 4,5 zwischen zwei Behandlungen. Bei 25 Patienten konnte nach 3-jähriger Therapie die Koronarangiographie wiederholt werden, nur bei 7 von 74 Stenosen zeigte sich eine Verschlechterung (Tabelle 1).

Tatami und Mitarbeiter (5) evaluierten den Einfluß einer zweijährigen LDL-Apheresetherapie mit Dextransulfatadsorption in Kombination mit Probucol oder Pravastatin bei 7 Patienten mit homozygoter familiärer Hypercholesterinämie und 30 Patienten mit vorwiegend heterozygoter familiärer Hypercholesterinämie (25 Patienten mit nachgewiesener heterozygoter familiärer Hypercholesterinämie, 3 Patienten mit Hypercholesterinämie anderer Ursache und 2 Patienten mit familiär kombinierter Hyperlipidämie). Die homozygoten Patienten waren 44 ± 12 Jahre alt. Alle hatten eine manifeste koronare Herzkrankheit, 3 litten an einer 3-Gefäßerkrankung, 2 an einer 2-Gefäßerkrankung, 1 an einer 1-Gefäßerkrankung und 1 Patient wies noch keine mehr als 75 %ige Stenose in den Koronararterien auf. Die Patienten mit vorwiegend heterozygoter familiärer Hypercholesterinämie waren 55 ± 12 Jahre alt, 15 von ihnen hatten eine 3-Gefäßerkrankung, 8 eine 2-Gefäßerkrankung und 4 eine 1-Gefäßerkrankung. Der zeitliche Abstand der Koronarangiographien bei den Patienten mit homozygoter familiärer Hypercholesterinämie war 49 ± 26 Monate, in der zweiten Gruppe 32 ± 13 Monate. Bei den homozygoten Patienten war das LDL-Cholesterin vor Aufnahme der LDL-Apherese 500 ± 31 mg/dl, unter Behandlung lag LDL-Cholesterin vor den Apheresebehandlungen bei 388 ± 77mg/dl, nach LDL-Apherese bei 105 ± 25 mg/dl. Die Gruppe mit vorwiegend heterozygoter familiärer Hypercholesterinämie hatte zu Beginn der Studie ein LDL-Cholesterin von 311 ± 88 mg/dl. Durch regelmäßige Apheresetherapie konnte das LDL-Cholesterin zu Beginn jeder Apheresebehandlung auf 188 ± 58 mg/dl gesenkt werden, nach der Therapie lag es bei 69 ± 26 mg/dl. Offensichtlich durch den Einfluß von Probucol fiel das HDL-Cholesterin unter regelmäßiger LDL-Apherese bei den homozygoten Patienten von 29 ± 19 mg/dl auf 26 ± 7mg/dl und in der Gruppe mit vorwiegend heterozygoter familiärer Hypercholesterinämie von 38 ± 13 auf 32 ± 9 mg/dl. Die Behandlungen wurden regelmäßig in entweder ein-, zwei- oder vierwöchigem Abstand durchgeführt. Bei der Beurteilung des koronarangiographischen Befundes wurden folgende Veränderungen als Regression oder Progression beurteilt: Änderung des Stenosendurchmessern um mindestens 3 Standardabweichungen (11,2 %) oder, bei der visuellen Beurteilung, eine Änderung um 2 Gradierungen (75 -> 25 %, 90 -> 50 %, 99 -> 75 %).

 

Tabelle 1

Bei den homozygoten Patienten zeigte sich bei der Auswertung der koronarangiographischen Befunde bei vier Patienten (57,1 %) eine Regression, bei den restlichen drei Patienten keine Veränderung (42,9 %). In der Gruppe mit vorwiegender heterozygoter familiärer Hypercholesterinämie kam es bei 10 Patienten (33,3 %) zu einer Regression, bei 15 (50 %) zu keiner wesentlichen Veränderung und bei 5 (16,7%) zu einer Progression.

Schuff-Werner et al. (6) werteten die Koronarangiogramme von 33 Patienten aus, die zwei Jahre lang wöchentlich mit LDL-Apherese (Heparinpräzipitation, HELP) behandelt worden waren. Zusätzlich war die Gabe von lipidsenkenden Medikamenten erlaubt, HMG-CoA Reduktasehemmer standen jedoch zum Zeitpunkt der Studie noch nicht zur Verfügung. Einschlußkriterium war eine manifeste koronare Herzkrankheit und trotz Ernährungsumstellung und medikamentöser lipidsenkender Therapie eine LDL-Cholesterinkonzentration > 200 mg/dl. Es handelte sich um 23 Männer und 10 Frauen, 16 Patienten hatten bereits einen Herzinfarkt durchgemacht. Vor der ersten Apherese lag LDL-Cholesterin bei 268 ± 67 mg/dl, unter regelmäßiger LDL-Apherese vor den Behandlungen bei 200 ± 38 mg/dl und danach bei 83 ± 20 mg/dl. Das HDL-Cholesterin stieg unter regelmäßiger LDL-Apherese von 41 ± 12 mg/dl auf 53 ± 15 mg/dl an. Die Auswertung der Koronarangiogramme erfolgte Computergestützt (Cardiovascular angiographyanalysis system). 187Segmente wurden beurteilt. Eine Regression von mehr als 8 % des Stenosendurchmessers zeigte sich bei 50 Segmenten (26,7%), eine Progression bei 29 Segmenten (15,5 %), 108 Segmente (57,8 %) zeigten keine wesentliche Veränderung.

Kroon et al. (7) verglichen bei 42 Patienten mit schwerer koronarer Herzkrankheit und Hypercholesterinämie die Auswirkungen einer über 2 Jahre in Kombination mit Simvastatin (40 mg tgl.) durchgeführten regelmäßigen LDL-Apherese mit Dextransulfatadsorption mit einer medikamentösen Monotherapie mit Simvastatin (ebenfalls 40mg tgl.). Die LDL-Apherese wurde allerdings nur alle 2 Wochen durchgeführt. In der LDL-Apherese-Gruppe lag das LDL-Cholesterin vor Aufnahme der LDL-Apheresetherapie bei 301 ± 72 mg/dl, der Wert vor den einzelnen Behandlungen im Mittel bei 144 ± 49 mg/dl, nach den Behandlungen bei 32 ± 16 mg/dl. Als Intervallmittelwert (mittlerer LDL-Cholesterinwert zwischen 2 Apheresebehandlungen) wurden 114 ± 44 mg/dl angegeben. Die Simvastatin-Gruppe hatte vor Therapie eine mittlere LDL-Cholesterinkonzentration von 301 ± 90 mg/dl, unter Therapie im Mittel von 160 ± 61 mg/dl. Das HDL-Cholesterin stieg unter LDL-Apherese + Simvastatin um 17,7% an, unter Simvastatin allein um 13,7%. Bei der Auswertung der koronarangiographischen Befunde fand sich keine statistisch unterschiedliche Veränderung des minimalen Stenosendurchmesser oder des mittleren Segmentdurchmessers. Unter Apheresetherapie bildeten sich jedoch 40 Stenosen im Ausmaß von 20 – 50 % zurück, unter alleiniger Simvastatintherapie nur 20. Die Veränderungen des minimalen Stenosendurchmessers korrelierten hochsignifikant zum mittleren, durch die jeweilige Therapie erreichten Cholesterinwert. Damit wird klar, daß die Leiter der Studie eine falsche Entscheidung getroffen hatten, als sie eine zweiwöchentliche LDL-Apheresetherapie durchführten. Bei wöchentlicher Behandlung wäre eine mittlere LDL-Cholesterinkonzentration deutlich unter 100 mg/dl mit wahrscheinlich wesentlicher günstigerer Beeinflussung der koronaren Herzkrankheit zu erwarten gewesen. Der Vergleich zwischen beiden Gruppen ist auch deshalb kaum möglich, weil sich durch die beiden Therapieansätze erreichten LDL-Cholesterinkonzentrationen, wie die Standardabweichungen zeigen, in erheblichem Ausmaß überschneiden.

Noch problematischer in den Aussagen ist die Studie von Thompson et al. (8). Sie verglichen die Auswirkungen einer Therapie mit zweiwöchentlich durchgeführter LDL-Apherese mittels Dextransulfatadsorption und Simvastin (n = 20) mit der Gabe von Simvastatin und Colestipol (n = 19) auf koronarangiographisch dokumentierte Stenosen. Die mittlere LDL-Cholesterinkonzentration unter ausschließlich medikamentöser Therapie unterschied sich nicht wesentlich von der mittleren Intervall-LDL-Cholesterinkonzentration unter LDL-Apherese + Simvastatin (131 ± 43 mg/dl vs. 124 ± 31 mg/dl). Daher ist es auch nicht verwunderlich, daß sich bei der koronarangiographischen Auswertung kein Unterschied zwischen den beiden Gruppen zeigte.

Neben den bereits erwähnten Studien konnten Kitabatake et al. (10) bei 13 Patienten, die regelmäßig zweiwöchentlich zusätzlich zu einer medikament ösen lipidsenkenden Therapie mit LDL-Apherese (Dextransulfatabsorption) behandelt wurden, nach 1 Jahr koronarangiographisch ein günstiger Effekt auf die Stenosen in den Koronararterien nachweisen.

Über einen längeren Zeitraum (bis zu 7,9 Jahre, Mittel 3,5 ± 2,5 Jahre) wurden 34 Patienten mit LDL-Apherese (18 mit Immunoadsorption, 8 mit HELP und 8 mit Dextransulfatadsorption) in Kombination mit Simvastatin behandelt (11). Es handelte sich um 21 Männer und 13 Frauen (Alter 47 ± 9 Jahre) mit heterozyoter familiärer Hypercholesterinämie. Die Behandlung erfolgte bei 29 Patienten in wöchentlichem Abstand, bei 4 Patienten zweiwöchentlich. Das mittlere LDL-Cholesterin vor Aufnahme der LDL-Apherese (unter Diät und lipidsenkenden Medikamenten) war 258 ± 62 mg/dl, der Intervallmittelwert zwischen zwei Behandlungen am Ende der Studie 127 ± 24 mg/dl. Das HDL-Cholesterin stieg von 40 ± 10 mg/dl auf 49 ± 9 mg/dl an. Koronarangiographien wurden in durchschnittlich zweijährigem Abstand durchgeführt. Dabei zeigte sich eine eindeutige Regression der koronaren Stenosen bei 3 Patienten (8,8 %), bei keinem Patienten konnte eine eindeutige Progression bei der Gesamtbeurteilung des koronarangiographischen Befundes festgestellt werden. Während der Beobachtungszeit starben drei Patienten am plötzlichen Herztod (2 in den ersten 6 Monaten nach Aufnahme der LDL-Apherese, 1 Patientin nach 6 Jahren). Da 12 der Patienten länger als 4,5 Jahre therapiert wurden, ohne daß sich eine Verschlechterung des koronarangiographischen Befundes zeigte (bei 3 sogar Regression), kann davon ausgegangen werden, daß der Effekt einer konsequenten LDL-Apheresetherapie auch langfristig beibehalten werden kann.

In einer Reihe von Interventionsstudien konnte damit gezeigt werden, daß bei Patienten mit koronarer Herzkrankheit und schwerer Hypercholesterinämie, die mit Diät und medikamentöser lipidsenkender Therapie nicht ausreichend behandelt werden können, durch regelmäßige LDL-Apherese überwiegend zumindest ein Stillstand in der Progression atherosklerotischer Läsionen an den Koronararterien erreicht werden konnte. Einen Vergleich gegen Placebo kann es aufgrund des hohen Risikos dieser Patienten nicht geben. Die bisher vorliegenden Studien, bei denen eine Vergleichsgruppe mit Diät und medikamentöser lipidsenkender Therapie mitgeführt wurde, haben keine wesentlichen Erkenntnisse gebracht, da die durch die verschiedenen Therapieansätze erreichten LDL-Cholesterinkonzentrationen entweder vergleichbar waren oder sich deutlich überschnitten. Tatsache ist aber auch, daß die Indikation zur LDL-Apherese immer gründlich überdacht werden muß, nicht nur wegen der erheblichen Unannehmlichkeiten für den Patienten oder der hohen Kosten, sondern es muß auch immer gefragt werden, ob durch eine medikamentöse Therapie auf Dauer nicht nahezu identische LDL-Cholesterinkonzentration wie unter LDL-Apherese erreicht werden können. Die oben dargestellten Ergebnisse von Kroon et al. (8) illustrieren dies eindrücklich. Ganz besonders gilt dies, wenn die LDL-Apheresebehandlung nur zweiwöchentlich eingesetzt wird. Daß es in erst er Linie auf die Senkung des LDL-Cholesterins ankommt und nicht auf die Beeinflussung anderer Faktoren, wie z. B. Lipoprotein (a), demonstrierte die Studie von Thompson et al. (9). In dieser Untersuchung wurde durch die LDL-Apherese Lipoprotein (a) deutlich gesenkt, durch Simvastatin nicht. In einer Fülle von Studien konnte eindeutig gezeigt werden, daß es für den Verlauf der koronaren Herzkrankheit auf die durch die Behandlung erreichten LDL-Cholesterinkonzentration ankommt und daß der optimale Effekt bei LDL-Cholesterinkonzentrationen um 100 mg/dl erwartet werden kann (12). Die sorgfältige Auswahl der Patienten und Evaluierung „konservativer“ Maßnahmen und vor allem die Beurteilung, ob die LDL-Apherese in bezug auf die LDL-Cholesterinkonzentration und damit die Prognose der koronaren Herzkrankheit deutlich mehr bringt, ist jedoch vor Aufnahme einer LDL-Apheresebehandlung unerläßlich.

 

München im Juli 1997


 

Literatur:

  1. Richter, W. O.: Die familiäre Hypercholesterinämie. Lipidreport 4 (1) (1995) 5 – 14
  2. European Atherosclerosis Society-International Task Force for the Prevention of Coronary Heart Disease: Prevention of coronary heart disease: Scientific background and newclinical guidelines. Nutr. Metab. Cardiovasc. Dis. 2 (1992) 113 – 156
  3. Richter, W. O.: Behandlung der schweren Hypercholesterinämie mit extrakorporaler LDL-Elimination (LDL-Apherese). Lipidreport 1 (1992) 7 – 12
  4. Hombach, V., H. Borberg, A. Gadzkowski, K. Oette, W. Stoffel: Regression der Koronarsklerose bei familiärer Hypercholesterinämie IIa durch spezifische LDL-Apherese. Dtsch. Med. Wschr. 111 (1986) 1709 – 1715
  5. Borberg, H., K. Oette: Experience withandconclusion from three different trials on low density lipoprotein apheresis. In: Agishi et al., Hrsg.: Therapeutic plasmapheresis XII. Elsevier Amsterdam (1993) 13 – 20
  6. Tatami, R., N. Inoue, H. Itoh, et al.: Re gression of coro-nary atherosclerosis by combined LDL-apheresis and lipid-lowering drug therapy in patients with familial hypercholesterolemia: a multicenter study. Atherosclerosis 95 (1992) 1 – 13
  7. Schuff-Werner, P., H. Gohlke, U. Bartmann, et al.: The HELP-LDL-apheresis multicenter study, an angiographically assessed trial on the role of LDL-apheresis in the secondaryprevention of coronaryheart disease. II. Final evaluation of the effect of regular treatment on LDL-cholesterol plasma concentrations and the course of coronaryheart disease. Eur. J. Clin. Invest. 24 (1994) 724 – 732
  8. Kroon, A. A., W. R. M. Aengevaren, T. van der Werf, et al.: LDL-apheresis Atherosclerosis Regression Study (LAARS). Effect of aggressive versus conventional lipid lowering treatment on coronary atherosclerosis. Circulation 93 (1996) 1826 – 1835
  9. Thompson, G.R., W. M. G. Maher, S. Matthews, et al.: Familial Hypercholesterolemia Regression Study: a randomised trial of low-density-lipoprotein apheresis. Lancet 345 (1995) 811 – 816
  10. Kitabatake, A., H. Sato, M. Hori, et al.: Coronary atherosclerosis reduced in patients with familial hypercholesterlemia after intensive cholesterol lowering with low-density lipoprotein-apheresis: 1-year follow-up study. Clin. Ther. 16 (1994) 416 – 428
  11. Donner, M. G., W. O. Richter, P. Schwandt: Long term effect of LDL-apheresis on coronary heart disease. Eur. J. Med. Res. 2 (1997) 270 – 274
  12. Richter, W. O.: LDL- Cholesterin und koronare Herzkrankheit. Lipidreport 6 (1) (1997) 5 – 15