Standpunkt der DGFF (Lipid-Liga) zur neuen ESC/EAS Leitlinie

vorgelegt vom Vorstand der Deutschen Gesellschaft zur Bekämpfung von Fettstoffwechselstörungen und ihren Folgeerkrankungen DGFF (Lipid-Liga) e. V.

Am 31.08.2019 wurde die neue Leitlinie für die Behandlung von Dyslipidämien (“2019 ESC/EAS Guidelines for the management of dyslipidaemias: lipid modification to reduce cardiovascular risk: The Task Force for the management of dyslipidaemias”) von der European Society of Cardiology (ESC) und der European Atherosclerosis Society (EAS) zunächst online auf der Homepage des European Heart Journals veröffentlicht und steht hier zum freien Download zur Verfügung

Für LDL-Cholesterin (LDL-C) wurden basierend auf den letzten Ergebnissen zu Ezetimib (IMPROVE-IT) und den Outcome-Studien der PCSK9-Antikörper-Studien (Fourier und Odyssey Outcome) deutlich niedrigere therapeutische Zielwerte als bisher für die unterschiedlichen kardiovaskulären Risikogruppen definiert. So soll für Patienten mit sehr hohem Risiko für neue oder wiederholte kardiovaskuläre Ereignisse ein LDL-C-Zielwert von 55 mg/dl (1,4 mmol/l) und eine mindestens 50%ige Absenkung erreicht werden. Zu dieser Risikogruppe gehören Patienten mit folgenden Charakteristika:

  • Klinisch oder durch eindeutigen Befund in der Bildgebung dokumentierte ASCVD (AtheroSclerotic CardioVascular Disease) einschließlich ACS (Acute Coronary Syndrome), stabile Angina, koronare Revaskularisierung, Schlaganfall, TIA (Transitorische Ischämische Attacke) und PAVK (Periphere Arterielle Verschlusskrankheit). Als zweifelsfrei in bildgebenden Verfahren dokumentierte ASCVD gilt, was sich als stark prädisponierend für klinische Ereignisse gezeigt hat, z. B. bedeutende Plaques in der Koronarangiografie oder im CT-Scan (koronare Mehrgefäßerkrankung) mit zwei großen epikardialen Arterien mit > 50 % Stenose oder im Gefäß-Ultraschall.
  • DM (Diabetes mellitus) mit Zielorganschaden, ≥ 3 Hauptrisikofaktoren oder frühzeitiger Beginn oder lange Dauer (> 20 Jahre) eines Typ 1DM
  • Schwere CKD (Chronic Kidney Disease): eGFR < 30 ml/min/1,73 m
  • Berechneter SCORE ≥ 10 % für 10-Jahres-Risiko einer tödlichen CVD (CardioVascular Disease)
  • FH (Familiäre Hypercholesterinämie) mit ASCVD oder mit einem anderen schwerwiegenden kardiovaskulären Risikofaktor

Auch die LDL-C-Zielwerte für die anderen kardiovaskulären Risikokategorien wurden aktualisiert: bei hohem Risiko < 70 mg/dl (< 1,8 mmol/l), bei mittlerem Risiko < 100 mg/dl (< 2,6 mmol/l) und bei niedrigem Risiko < 116 mg/dl (< 3 mmol/l) .

Für Patienten, die innerhalb von zwei Jahren ein weiteres Ereignis (unabhängig vom Gefäßbett) erleiden, soll erwogen werden, LDL-Cholesterin auf < 40 mg/dl (< 1 mmol/l) zu senken.

Die DGFF (Lipid-Liga) begrüßt diese Aktualisierung der Leitlinie bzgl. der neuen LDL-C-Zielwerte, da diese die Ergebnisse der letzten prospektiven randomisierten Endpunktstudien widerspiegeln und für die allgemeine Versorgung gut verständlich zusammenfassen.

In der revidierten Fassung der ESC/EAS Leitlinie wird erstmalig auch Lipoprotein(a) (Lp(a)) als unabhängiger kardiovaskulärer Risikofaktor gesehen. Weiterhin wird in der weiteren Abklärung von kardiovaskulären Risikofaktoren auch die Bestimmung von Lp(a) empfohlen.

Unverständlich ist allerdings die Aussage, dass erst bei einer Lp(a)-Konzentration von > 180 mg/dl (> 430 nmol/l) ein hohes oder sehr hohes Risiko für kardiovaskuläre Ereignisse bestehen könnte. Diese Angaben unterstützt die DGFF (Lipid-Liga) nicht, da sie, soweit der zitierten Literatur zu entnehmen, nicht auf epidemiologischen Studien beruhen, sondern auf rein statistischen Extrapolationen. Offensichtlich ist eine Veröffentlichung der Arbeitsgruppe von Burgess et al. (JAMA Cardiol 2018;3:619-627) Grundlage, die sich mit der sehr interessanten Frage beschäftigt hat, um wieviel die Lp(a)-Konzentration abgesenkt werden müsse, um die gleiche Risikoreduktion wie bei der LDL-C-Absenkung um 38,6 mg/dl (1 mmol/l) zu erreichen. Bemerkenswert ist, dass für diese Auswertungen Studien (CCHS, CGPS-CIHDS, EPIC-CVD, WOSCOPS) verwendet wurden, bei denen die Patienten eine mittlere Lp(a)-Konzentration von 43,3 mg/dl hatten. Anhand dieser Daten einen Zusammenhang mit einem hohen Risiko für kardiovaskuläre Ereignisse erst für Lp(a)-Konzentration von > 180 mg/dl (> 430 nmol/l) herzustellen, ist aufgrund der aktuellen Gesamtdatenlage nicht nachvollziehbar. Der statistisch-mathematischen Modellrechnung liegen mit großer Wahrscheinlichkeit fehlerhafte Annahmen hinsichtlich der Lp(a)-Konzentrationen der eingeschlossenen Patientenkollektive zugrunde, was in einer kürzlich erschienenen, gleichrangen Veröffentlichung von Lamina/Kronenberg korrigiert worden ist (Lamina et al., JAMA Cardiol 2019;4:575-579).

2009 konnte die Arbeitsgruppe um Nordestgaard et al. in der dänischen Bevölkerung die älteren Daten bestätigen, dass es keinen Schwellenwert gibt, ab dem das Risiko für kardiovaskuläre Ereignisse (z. B. Herzinfarkt, Schlaganfall) ansteigt (JAMA 2009;302:412–423). Vielmehr nimmt das kardiovaskuläre Risiko (z. B. Herzinfarkt, Schlaganfall) schon ab 20 mg/dl kontinuierlich zu, ab einer Lp(a)-Konzentration von > 50 mg/dl findet sich eine zunehmende, erhöhte geometrische Wahrscheinlichkeitsverteilung für kardiovaskuläre Ereignisse. Die Lp(a)-Konzentration ist überwiegend genetisch determiniert und vor allem von den kleinen Apo(a)Isoformen abhängig. Kleine Apo(a)Isoformen bestehen nur aus einer geringen Anzahl von LPA kringle-IV type 2 (KIV-2) Wiederholungen. Im Rahmen Mendelscher Randomisierungen konnte mehrfach gezeigt werden, dass diese kleinen Apo(a)Isoformen, die vor allem die Konzentration von Lp(a) im Blut beeinflussen, das kardiovaskuläre Risiko ab einer Konzentration von 50 mg/dl erhöhen. Dies betrifft etwa 20 % der westlichen Bevölkerung. Würde man den Angaben der ESC/EAS Leitlinie folgen, wären nur 0,03 % der Patienten von einem extrem erhöhten Lp(a) betroffen.

Aus Sicht der DGFF (Lipid-Liga) können aus der ESC/EAS Leitlinie 2019 keine Rückschlüsse für therapeutische Konsequenzen bei erhöhtem Lp(a) gezogen werden. Änderungen zur Indikation der Lp(a)-Lipoproteinapherese ergeben sich daher nicht; in Observationsstudien wurde die klinische Effektivität des Verfahrens bei deutlich niedrigeren Lp(a)-Konzentrationen (< 180 mg/dl; < 430 nmol/l) dokumentiert. Für Deutschland ist die Situation vielleicht vergleichsweise günstiger, da die Richtlinie der Indikation für die Lipoproteinapherese (im Gegensatz zu einer Leitlinie) rechtlich bindend ist.

Wir erwarten, dass bei der nächsten Aktualisierung der Leitlinie alle Daten einbezogen werden. In der Breite darf nicht der falsche Eindruck entstehen, dass Lp(a)-Werte < 180 mg/dl (< 430 nmol/l) unproblematisch wären.

Zusammengefasst betont die Leitlinie, wie wichtig es ist, die LDL-C-Konzentration bei kardiovaskulären Risiken oder Ereignissen deutlich abzusenken. Die lipidsenkende Therapie soll möglichst früh und konsequent eingesetzt werden. Eine zusätzliche mindestens einmalige Bestimmung des Lp(a) sollte erfolgen, um das kardiovaskuläre Risikoprofil besser zu erfassen. Selbstverständlich sollen auch alle anderen Risikofaktoren, wie Bluthochdruck und Diabetes mellitus, und weitere das Risiko beeinflussende Faktoren, wie Depression oder HIV-Medikation, beachtet und behandelt werden.

Die Stellungnahme der DGFF (Lipid-Liga) finden Sie hier als PDF

Neue ESC/EAS-Leitlinie setzt strengeren Zielwert von LDL-Cholesterin bei sehr hohem kardiovaskulärem Risiko

Zeitgleich zur Vorstellung beim ESC-Congress 2019 in Paris wurden die neue ESC/EAS-Leitlinie zum Management von Fettstoffwechselstörungen sowie die ESC/EASD-Leitlinie zu Diabetes, Prädiabetes und kardiovaskuläre Krankheit veröffentlicht.

Der Bedeutung einer signifikanten Senkung von LDL-Cholesterin, die viele Studien in den letzten Jahren immer wieder bestätigt haben, wird in der Leitlinie Rechnung getragen, und die Formulierungen sind klarer als in der Leitlinie aus dem Jahr 2016. Bei sehr hohem kardiovaskulären Risiko soll LDL-Cholesterin um mindestens 50% UND unter 55 mg/dl gesenkt werden.

Auch die Empfehlungen zur medikamentösen Senkung von LDL-Cholesterin sowie von Triglyzeriden sind aktualisiert worden.

Die Publikation der ESC/EAS-Leitlinie „Dyslipidämien“ finden Sie hier.

Die Publikation der ESC/EASD-Leitlinie „Diabetes“ finden Sie hier.

Triglyzeridsenker Waylivra® in Deutschland verfügbar

Seit 15. August 2019 ist Waylivra® von AKCEA Therapeutics (Wirkstoff Volanesorsen) in Deutschland als neues Arzneimittel für erwachsene Patienten mit genetisch bestätigtem Familiären Chylomikronämie Syndrom (FCS) und einem hohen Risiko für Pankreatitis verfügbar. FCS zählt zu den seltenen Erkrankungen.

Volanesorsen ist ein Antisense-Oligonukleotid. Der Arzneistoff hemmt die Bildung des Apolipoproteins C-III, das den Triglyzeridstoffwechsel reguliert. Außerdem ist das Protein an der hepatischen Clearance von Chylomikronen sowie anderen triglyceridreichen Lipoproteinen beteiligt.

Das als Injektionslösung dargereichte Waylivra® ist als unterstützende Behandlung neben einer Diät angezeigt, wenn das Ansprechen auf eine Diät und eine triglycerid-senkende Therapie unzureichend war.

Die Fachinformation von AKCEA finden Sie hier.

Praluent® wegen Patent-Verletzung in Deutschland vom Markt genommen

Am 11. Juli 2019 hatte das Landgericht Düsseldorf entschieden, dass Sanofi und Regeneron den PCSK9-Inhibitor Praluent® (Wirkstoff: Alirocumab) in Deutschland weder produzieren, vermarkten, vertreiben noch verkaufen dürfen. Dem ging eine Klage von AMGEN voraus wegen der Verletzung des Patents auf Repatha® (Wirkstoff: Evolocumab) durch die Vermarktung von Praluent®. Kurzfristig hieß es, das Oberlandesgericht Düsseldorf habe die Vollstreckung des Urteils in erster Instanz ausgesetzt, was aktuell jedoch abgelehnt wurde.

Praluent® wird nur wegen dieser rechtlichen Gegebenheiten vom Markt genommen. Die Entscheidung steht in keinem Zusammenhang mit der Wirksamkeit, Qualität oder Produktsicherheit von Praluent® Sie können Ihre Patientinnen und Patienten also dahingehend beruhigen.

Für Patientinnen und Patienten, die mit einem PCSK9-Inhibitor behandelt werden sollen, steht also zukünftig nur noch Repatha® zur Verfügung.

Antworten unserer Experten zu einigen wichtigen Fragen lesen Sie hier.

Die Arzneimittelrichtlinie finden Sie hier.