Pflanzensterole: Wohl eher ein Risiko für Atherosklerose als ein Schutz

Hintergrund

Pflanzensterole wie Sitosterol, Campesterol und Stigmasterol (insgesamt auch als Xenosterole bezeichnet) sind essentielle Membranbestandteile von Pflanzenzellen mit Funktionen, wie man sie von Cholesterin im tierischen Organismus kennt. Unsere heutige Ernährung – die sogenannte Western Diet – enthält Pflanzensterole und Cholesterin in nahezu gleicher Menge. Die chemische Struktur der Phytosterole unterscheidet sich von der des Cholesterins, was bei Säugetieren dazu führte, dass sie einen komplexen Mechanismus entwickelten, der ihre Aufnahme minimiert. Gleichzeitig führt dieser Mechanismus auch zur Senkung des Cholesterinspiegels.

Pflanzensterole konkurrieren im Darm mit Cholesterin um die Aufnahme in Mizellen, also die für die intestinale Resorption wichtige Form. Beide benötigen für die Aufnahme in Mizellen das Niemann-Pick C1-like 1 protein (NPC1L1). Sind viele Pflanzensterole verfügbar, wird entsprechend weniger Cholesterin in die Enterocyten aufgenommen, was zu einer geringerer Cholesterinkonzentration im Plasma führt. Die Nutzung dieses Prinzips war eine der ersten Therapien bei Hyperlipidämien und führte auch zur Zulassung von mit Pflanzensterolen angereicherten funktionellen Lebensmitteln.

Im Enterocyten wird Cholesterin (nicht aber Pflanzensterole) verestert und in Chylomikronen verpackt in die Lymphbahn abgegeben. Nicht veresterte Pflanzensterole und „überschüssiges“ Cholesterin hingegen transportiert der ATP-binding cassette transporter (ABCG5/ABCG8) aktiv zurück ins Darmlumen, und sie werden ausgeschieden. Dieser die Aufnahme von Pflanzensterolen weitgehend verhindernde Transportmechanismus führt zu einer 1000-fach geringeren Plasmakonzentration an Pflanzensterolen im Vergleich zur Cholesterinkonzentration und wird als Schutzmechanismus verstanden.

Ist es aber sinnvoll, mit der Zufuhr von Substanzen, gegen deren Aufnahme sich unser Körper schützt, den Cholesterinspiegel zu senken?

Diese Frage erhielt Auftrieb u. a. durch die Erforschung der Sitosterolämie, einer seltenen Erkrankung aufgrund eines genetischen Defekts am ABCG5/8. Bei diesen Patienten ist die Plasmakonzentration an Pflanzensterolen bis zum 40fachen erhöht. Aus Studien ist bekannt, dass Sitosterolämiepatienten häufiger eine frühe Atherosklerose entwickeln und früher an kardiovaskulären Komplikationen sterben. Daraus nährte sich die Vermutung, dass Pflanzensterole per se atherogen sind.

Genau dem gingen Helgadottir et al. in ihrer im European Heart Journal 41/2020 publizierten Studie nach. Ziel war es zu untersuchen, ob unterschiedliche Absorptionsraten von Nahrungscholesterin und Pflanzensterolen das Risiko für koronare Gefäßerkrankungen (coronary artery disease; CAD) beeinflussen. Dafür analysierten sie die von einer Kohorte aus gesunden Individuen aus Island, Dänemark und Großbritannien gesammelten genetischen Daten und selektierten Personen mit genetisch bedingt reduzierter Funktion des ABCG5/8 (105.470 Fälle vs. 844.025 Probanden in der Kontrollgruppe). Das führte zu einer gesteigerten Resorption sowohl von Cholesterin als auch von Phytosterolen. Die Autoren fanden heraus, dass ABCG5/8-Varianten aufgrund ihrer Regulationsfunktion für non-HDL-Cholesterin für rd. 62 % des Risikos für koronare Gefäßerkrankungen verantwortlich sind. Die restlichen rd. 38 % gingen auf das Konto von Veränderungen bei Pflanzensterolen, d. h. diese spielen bei der Pathogenese der Atherosklerose eine Rolle.

Die Autoren schreiben in ihrer „Translational perspective“

The importance of dietary cholesterol absorption in the regulation of cholesterol levels in blood and the risk of coronary artery disease (CAD) has been the subject of controversy. We find that sequence variants that decrease the function of the ABCG5/8 transporter increase absorption of both cholesterol and phytosterols and increase the risk of CAD. The findings provide mechanistic insights indicating harmful effects of dietary cholesterol on cardiovascular disease. We also find that the impact of ABCG5/8 variants on the risk of CAD is not fully explained by non-HDL cholesterol. Thus, in addition to dietary cholesterol other dietary sterols such as phytosterols may contribute directly to atherogenesis, raising questions about the safety of supplementing food with phytosterols for the purpose of cardiovascular risk reduction.

Weiter gedacht …

Diese Erkenntnisse unterstützen die Entwicklung personalisierter Therapiekonzepte. Bekanntlich zeigen sich genetisch bedingt große interindividuelle Unterschiede bei der Cholesterinresorption. So gibt es High-Resorber für (Chole-)Sterol, deren endogene Cholesterinsynthese gering ist und umgekehrt. Entsprechend ist Ezetimib, das die Cholesterin- und Pflanzensterol-Resorption durch die Blockade des NPC1L1 hemmt, bei High-Resorbern effektiver. Statine hingegen, die die endogene Cholesterinsynthese hemmen, sind wirksamer bei Low-Resorbern, bei denen diese erhöht ist. Mit Blick auf die Ergebnisse der Studie von Helgadottir et al. könnte eine detaillierte Analyse der die Cholesterin-Homöostase regulierenden Gene die Risikostratifizierung von KHK-Patienten verbessern und eine personalisierte Ernährungs- und Lipidtherapie ermöglichen.

 

Die Publikation von Helgadottir et al im European Heart Journal finden Sie hier.

Den Pfad zum Editorial von O. Weingärtner, S. B. Patel und D. Lütjohann finden Sie hier.

Zum Podcast der drei Autoren geht es hier.

Ein Video-Interview von Dr. Kári Stefánsson mit Dr. Hilma Hólm, deCODE genetics, finden Sie hier.

Weekly COVID-19 Literature Update

Von Peter Lansberg MD, PhD, Lipidologe und Senior Clinical Staff Member im Department of Pediatrics, Section Molecular Genetics an der Universität Groningen, Niederlande, gibt es ein wöchentliches Update mit Pubmed Publikationen über Covid-19. Diesen Newsletter können Sie hier ordern

Peter Lansberg hat ferner eine Initiative gestartet, mit der er wissenschaftliche Erkenntnisse über Lipide und das Lipid.Management mit Kolleginnen und Kollegen teilen möchte. Sein „Statin Newsletter“ kann hier angefordert werden. Er ist kombiniert mit einem Blog und einer Facebook-Seite. Lansbergs Ziel ist es, Interessierte in Klinik und Forschung auf dem aktuellen Stand zu halten und den Austausch untereinander zu fördern.

 

 

LDL-Cholesterin: mehr Menschenleben retten

Medienberichte säen zunehmend Misstrauen in wissenschaftliche Erkenntnisse  

 

Statt Menschen ausgewogen aufzuklären, werden sie auch in vorgeblich faktenbasierten TV-Formaten immer wieder durch einseitige Darstellungen in die Irre geführt. Beispielsweise, indem die aktuelle ESC/EAS-Leitlinie für die Behandlung von Dyslipidämien dadurch diskreditiert wird, dass die Senkung von LDL-Cholesterin-Zielwerten nur dazu dienen solle, mehr Menschen Medikamente zu verschreiben. Dabei recherchieren Redaktionen einseitig und räumen Meinungen Platz ein, statt fundiert Bericht zu erstatten und umsichtig und faktenbasiert zu informieren.

Die Datenlage: Die Empfehlungen werden nicht „radikaler, je gesünder die Menschen sind“ (wie jüngst in einem Bericht geäußert), sondern umgekehrt: Durch radikalere und frühzeitige LDL-Cholesterinsenkung bleiben die Menschen gesünder. Die Absenkung von LDL-C-Zielwerten erfolgt auf Basis der besten verfügbaren wissenschaftlichen Evidenz für die Gefäßgesundheit und nicht mit dem unterstellten Ziel, Millionen gesunde Menschen über Nacht krank zu machen.

 Unser Rat: Folgen Sie den Empfehlungen Ihres behandelnden Arztes, denn Leitlinien sind die Basis für die ärztliche Evaluation der individuellen Person und die Anpassung der Diagnostik und ggf. Therapie an deren spezifische Situation. Oder wenden Sie sich an einen Lipidologen DGFF (verlinken auf https://www.lipid-liga.de/fortbildungen/wo-finden-sie-einen-lipidologen-dgff/). Das sind Experten, deren Wissen Sie vertrauen können. Über die Vorbeugung und Therapie von Herz-Kreislauf-Erkrankungen informieren Fachgesellschaften wie die Deutsche Gesellschaft für Kardiologie (DGK) und die DGFF (Lipid-Liga) zuverlässig.

Eine dänische Studie bestätigt bestürzend deutlich, dass Patienten, die nach negativer Berichterstattung in den Medien ihre Statin-Therapie beenden, ein höheres Risiko haben, einen Myokardinfarkt zu erleiden und an einer kardiovaskulären Erkrankung zu sterben, als die Patienten, die das Statin weiter einnehmen.Studie

NEU! DGK Pocket-Leitlinie Diagnostik und Therapie der Dyslipidämien

Die Pocket-Leitlinie ist eine von der Deutschen Gesellschaft für Kardiologie – Herz- und Kreislaufforschung e.V. (DGK) übernommene Stellungnahme der European Society of Cardiology (ESC) und der European Atherosclerosis Society (EAS). Die in deutscher Sprache vorliegende Ausgabe wurde bearbeitet von Prof. Dr. Oliver Weingärtner (Jena), Vorsitzender der DGFF (Lipid-Liga) e.V., Prof. Dr. Ulf Landmesser (Berlin), Prof. Dr. Ulrich Laufs (Leipzig) und Prof. Dr. Winfried März (Mannheim). Kommentare der Autoren sind gekennzeichnet.

Pocket-Leitlinie zur Diagnostik und Therapie der Dyslipidämien als PDF

Kommentar zu der Leitlinie (2019) der ESC/EAS zur Diagnostik und Therapie der Dyslipidämien
auf der DGK-Homepage und als PDF

Die Pocket-Leitlinie der DGK gibt es auch per Android App oder iOS App

Standpunkt der DGFF (Lipid-Liga) zur neuen ESC/EAS Leitlinie

vorgelegt vom Vorstand der Deutschen Gesellschaft zur Bekämpfung von Fettstoffwechselstörungen und ihren Folgeerkrankungen DGFF (Lipid-Liga) e. V.

Am 31.08.2019 wurde die neue Leitlinie für die Behandlung von Dyslipidämien (“2019 ESC/EAS Guidelines for the management of dyslipidaemias: lipid modification to reduce cardiovascular risk: The Task Force for the management of dyslipidaemias”) von der European Society of Cardiology (ESC) und der European Atherosclerosis Society (EAS) zunächst online auf der Homepage des European Heart Journals veröffentlicht und steht hier zum freien Download zur Verfügung

Für LDL-Cholesterin (LDL-C) wurden basierend auf den letzten Ergebnissen zu Ezetimib (IMPROVE-IT) und den Outcome-Studien der PCSK9-Antikörper-Studien (Fourier und Odyssey Outcome) deutlich niedrigere therapeutische Zielwerte als bisher für die unterschiedlichen kardiovaskulären Risikogruppen definiert. So soll für Patienten mit sehr hohem Risiko für neue oder wiederholte kardiovaskuläre Ereignisse ein LDL-C-Zielwert von 55 mg/dl (1,4 mmol/l) und eine mindestens 50%ige Absenkung erreicht werden. Zu dieser Risikogruppe gehören Patienten mit folgenden Charakteristika:

  • Klinisch oder durch eindeutigen Befund in der Bildgebung dokumentierte ASCVD (AtheroSclerotic CardioVascular Disease) einschließlich ACS (Acute Coronary Syndrome), stabile Angina, koronare Revaskularisierung, Schlaganfall, TIA (Transitorische Ischämische Attacke) und PAVK (Periphere Arterielle Verschlusskrankheit). Als zweifelsfrei in bildgebenden Verfahren dokumentierte ASCVD gilt, was sich als stark prädisponierend für klinische Ereignisse gezeigt hat, z. B. bedeutende Plaques in der Koronarangiografie oder im CT-Scan (koronare Mehrgefäßerkrankung) mit zwei großen epikardialen Arterien mit > 50 % Stenose oder im Gefäß-Ultraschall.
  • DM (Diabetes mellitus) mit Zielorganschaden, ≥ 3 Hauptrisikofaktoren oder frühzeitiger Beginn oder lange Dauer (> 20 Jahre) eines Typ 1DM
  • Schwere CKD (Chronic Kidney Disease): eGFR < 30 ml/min/1,73 m
  • Berechneter SCORE ≥ 10 % für 10-Jahres-Risiko einer tödlichen CVD (CardioVascular Disease)
  • FH (Familiäre Hypercholesterinämie) mit ASCVD oder mit einem anderen schwerwiegenden kardiovaskulären Risikofaktor

Auch die LDL-C-Zielwerte für die anderen kardiovaskulären Risikokategorien wurden aktualisiert: bei hohem Risiko < 70 mg/dl (< 1,8 mmol/l), bei mittlerem Risiko < 100 mg/dl (< 2,6 mmol/l) und bei niedrigem Risiko < 116 mg/dl (< 3 mmol/l) .

Für Patienten, die innerhalb von zwei Jahren ein weiteres Ereignis (unabhängig vom Gefäßbett) erleiden, soll erwogen werden, LDL-Cholesterin auf < 40 mg/dl (< 1 mmol/l) zu senken.

Die DGFF (Lipid-Liga) begrüßt diese Aktualisierung der Leitlinie bzgl. der neuen LDL-C-Zielwerte, da diese die Ergebnisse der letzten prospektiven randomisierten Endpunktstudien widerspiegeln und für die allgemeine Versorgung gut verständlich zusammenfassen.

In der revidierten Fassung der ESC/EAS Leitlinie wird erstmalig auch Lipoprotein(a) (Lp(a)) als unabhängiger kardiovaskulärer Risikofaktor gesehen. Weiterhin wird in der weiteren Abklärung von kardiovaskulären Risikofaktoren auch die Bestimmung von Lp(a) empfohlen.

Unverständlich ist allerdings die Aussage, dass erst bei einer Lp(a)-Konzentration von > 180 mg/dl (> 430 nmol/l) ein hohes oder sehr hohes Risiko für kardiovaskuläre Ereignisse bestehen könnte. Diese Angaben unterstützt die DGFF (Lipid-Liga) nicht, da sie, soweit der zitierten Literatur zu entnehmen, nicht auf epidemiologischen Studien beruhen, sondern auf rein statistischen Extrapolationen. Offensichtlich ist eine Veröffentlichung der Arbeitsgruppe von Burgess et al. (JAMA Cardiol 2018;3:619-627) Grundlage, die sich mit der sehr interessanten Frage beschäftigt hat, um wieviel die Lp(a)-Konzentration abgesenkt werden müsse, um die gleiche Risikoreduktion wie bei der LDL-C-Absenkung um 38,6 mg/dl (1 mmol/l) zu erreichen. Bemerkenswert ist, dass für diese Auswertungen Studien (CCHS, CGPS-CIHDS, EPIC-CVD, WOSCOPS) verwendet wurden, bei denen die Patienten eine mittlere Lp(a)-Konzentration von 43,3 mg/dl hatten. Anhand dieser Daten einen Zusammenhang mit einem hohen Risiko für kardiovaskuläre Ereignisse erst für Lp(a)-Konzentration von > 180 mg/dl (> 430 nmol/l) herzustellen, ist aufgrund der aktuellen Gesamtdatenlage nicht nachvollziehbar. Der statistisch-mathematischen Modellrechnung liegen mit großer Wahrscheinlichkeit fehlerhafte Annahmen hinsichtlich der Lp(a)-Konzentrationen der eingeschlossenen Patientenkollektive zugrunde, was in einer kürzlich erschienenen, gleichrangen Veröffentlichung von Lamina/Kronenberg korrigiert worden ist (Lamina et al., JAMA Cardiol 2019;4:575-579).

2009 konnte die Arbeitsgruppe um Nordestgaard et al. in der dänischen Bevölkerung die älteren Daten bestätigen, dass es keinen Schwellenwert gibt, ab dem das Risiko für kardiovaskuläre Ereignisse (z. B. Herzinfarkt, Schlaganfall) ansteigt (JAMA 2009;302:412–423). Vielmehr nimmt das kardiovaskuläre Risiko (z. B. Herzinfarkt, Schlaganfall) schon ab 20 mg/dl kontinuierlich zu, ab einer Lp(a)-Konzentration von > 50 mg/dl findet sich eine zunehmende, erhöhte geometrische Wahrscheinlichkeitsverteilung für kardiovaskuläre Ereignisse. Die Lp(a)-Konzentration ist überwiegend genetisch determiniert und vor allem von den kleinen Apo(a)Isoformen abhängig. Kleine Apo(a)Isoformen bestehen nur aus einer geringen Anzahl von LPA kringle-IV type 2 (KIV-2) Wiederholungen. Im Rahmen Mendelscher Randomisierungen konnte mehrfach gezeigt werden, dass diese kleinen Apo(a)Isoformen, die vor allem die Konzentration von Lp(a) im Blut beeinflussen, das kardiovaskuläre Risiko ab einer Konzentration von 50 mg/dl erhöhen. Dies betrifft etwa 20 % der westlichen Bevölkerung. Würde man den Angaben der ESC/EAS Leitlinie folgen, wären nur 0,03 % der Patienten von einem extrem erhöhten Lp(a) betroffen.

Aus Sicht der DGFF (Lipid-Liga) können aus der ESC/EAS Leitlinie 2019 keine Rückschlüsse für therapeutische Konsequenzen bei erhöhtem Lp(a) gezogen werden. Änderungen zur Indikation der Lp(a)-Lipoproteinapherese ergeben sich daher nicht; in Observationsstudien wurde die klinische Effektivität des Verfahrens bei deutlich niedrigeren Lp(a)-Konzentrationen (< 180 mg/dl; < 430 nmol/l) dokumentiert. Für Deutschland ist die Situation vielleicht vergleichsweise günstiger, da die Richtlinie der Indikation für die Lipoproteinapherese (im Gegensatz zu einer Leitlinie) rechtlich bindend ist.

Wir erwarten, dass bei der nächsten Aktualisierung der Leitlinie alle Daten einbezogen werden. In der Breite darf nicht der falsche Eindruck entstehen, dass Lp(a)-Werte < 180 mg/dl (< 430 nmol/l) unproblematisch wären.

Zusammengefasst betont die Leitlinie, wie wichtig es ist, die LDL-C-Konzentration bei kardiovaskulären Risiken oder Ereignissen deutlich abzusenken. Die lipidsenkende Therapie soll möglichst früh und konsequent eingesetzt werden. Eine zusätzliche mindestens einmalige Bestimmung des Lp(a) sollte erfolgen, um das kardiovaskuläre Risikoprofil besser zu erfassen. Selbstverständlich sollen auch alle anderen Risikofaktoren, wie Bluthochdruck und Diabetes mellitus, und weitere das Risiko beeinflussende Faktoren, wie Depression oder HIV-Medikation, beachtet und behandelt werden.

Die Stellungnahme der DGFF (Lipid-Liga) finden Sie hier als PDF

Neue ESC/EAS-Leitlinie setzt strengeren Zielwert von LDL-Cholesterin bei sehr hohem kardiovaskulärem Risiko

Zeitgleich zur Vorstellung beim ESC-Congress 2019 in Paris wurden die neue ESC/EAS-Leitlinie zum Management von Fettstoffwechselstörungen sowie die ESC/EASD-Leitlinie zu Diabetes, Prädiabetes und kardiovaskuläre Krankheit veröffentlicht.

Der Bedeutung einer signifikanten Senkung von LDL-Cholesterin, die viele Studien in den letzten Jahren immer wieder bestätigt haben, wird in der Leitlinie Rechnung getragen, und die Formulierungen sind klarer als in der Leitlinie aus dem Jahr 2016. Bei sehr hohem kardiovaskulären Risiko soll LDL-Cholesterin um mindestens 50% UND unter 55 mg/dl gesenkt werden.

Auch die Empfehlungen zur medikamentösen Senkung von LDL-Cholesterin sowie von Triglyzeriden sind aktualisiert worden.

Die Publikation der ESC/EAS-Leitlinie „Dyslipidämien“ finden Sie hier.

Die Publikation der ESC/EASD-Leitlinie „Diabetes“ finden Sie hier.

Triglyzeridsenker Waylivra® in Deutschland verfügbar

Seit 15. August 2019 ist Waylivra® von AKCEA Therapeutics (Wirkstoff Volanesorsen) in Deutschland als neues Arzneimittel für erwachsene Patienten mit genetisch bestätigtem Familiären Chylomikronämie Syndrom (FCS) und einem hohen Risiko für Pankreatitis verfügbar. FCS zählt zu den seltenen Erkrankungen.

Volanesorsen ist ein Antisense-Oligonukleotid. Der Arzneistoff hemmt die Bildung des Apolipoproteins C-III, das den Triglyzeridstoffwechsel reguliert. Außerdem ist das Protein an der hepatischen Clearance von Chylomikronen sowie anderen triglyceridreichen Lipoproteinen beteiligt.

Das als Injektionslösung dargereichte Waylivra® ist als unterstützende Behandlung neben einer Diät angezeigt, wenn das Ansprechen auf eine Diät und eine triglycerid-senkende Therapie unzureichend war.

Die Fachinformation von AKCEA finden Sie hier.

Praluent® wegen Patent-Verletzung in Deutschland vom Markt genommen

Am 11. Juli 2019 hatte das Landgericht Düsseldorf entschieden, dass Sanofi und Regeneron den PCSK9-Inhibitor Praluent® (Wirkstoff: Alirocumab) in Deutschland weder produzieren, vermarkten, vertreiben noch verkaufen dürfen. Dem ging eine Klage von AMGEN voraus wegen der Verletzung des Patents auf Repatha® (Wirkstoff: Evolocumab) durch die Vermarktung von Praluent®. Kurzfristig hieß es, das Oberlandesgericht Düsseldorf habe die Vollstreckung des Urteils in erster Instanz ausgesetzt, was aktuell jedoch abgelehnt wurde.

Praluent® wird nur wegen dieser rechtlichen Gegebenheiten vom Markt genommen. Die Entscheidung steht in keinem Zusammenhang mit der Wirksamkeit, Qualität oder Produktsicherheit von Praluent® Sie können Ihre Patientinnen und Patienten also dahingehend beruhigen.

Für Patientinnen und Patienten, die mit einem PCSK9-Inhibitor behandelt werden sollen, steht also zukünftig nur noch Repatha® zur Verfügung.

Antworten unserer Experten zu einigen wichtigen Fragen lesen Sie hier.

Die Arzneimittelrichtlinie finden Sie hier.