Stellungnahmen

Stellungnahme von Prof. Weizel zum Buch „Die Cholesterin-Lüge“ von Prof. Hartenbach

Statt wissenschaftlich fundierter Sachinformation: Spekulationen, Fehl- und Falschinformationen mit möglichen fatalen Folgen…

von Prof. Dr. med. Achim Weizel

Vorsitzender
der Deutschen Gesellschaft zur Bekämpfung von Fettstoffwechselstörungen und
ihren Folgeerkrankungen DGFF (Lipid-Liga) e. V.
und
des Präsidiums der Kooperation Deutsche Gesellschaft für Arterioskleroseforschung
DGAF e. V. – DGFF Lipid-Liga e.V.

I. Es gibt keine Beziehung zwischen erhöhten Cholesterinkonzentrationen im Blut und der Koronaren Herzkrankheit.

Eine solche Behauptung übersieht, dass es nur wenige Gebiete in der Medizin gibt, in denen kausale Verknüpfungen so eindeutig sind wie hier. Zum einen ist die statistische Assoziation zwischen erhöhten Cholesterinkonzentrationen im Blut und koronarer Herzkrankheit durch große epidemiologische Studie wie Framingham und PROCAM seit Jahrzehnten eindeutig gesichert und unumstritten. Der entscheidende Punkt ist jedoch, dass durch große Interventionsstudien mit Ernährungsumstellung oder Medikamenten gezeigt werden konnte, dass eine ausreichende Senkung der Cholesterinkonzentration immer mit einem Rückgang der Morbidität, bei Hochrisikogruppen auch mit einem Rückgang der Mortalität verbunden ist. Alle relevanten Fachgesellschaften (Deutsche Gesellschaft für Kardiologie, European Society of Cardiology, American Heart Association) haben diese Studien zur Grundlage ihrer Therapieempfehlungen gemacht. Erst vor wenigen Wochen wurden in der Zeitschrift Circulation, dem offiziellen Organ der American Heart Association, neue Richtlinien publiziert, in die die Ergebnisse neuer Studien wie der PROVE-IT-Studie [2] eingegangen sind. Als Konsequenz wird empfohlen, den Zielwert für LDL-Cholesterin bei Hochrisikopatienten auf 70 mg/dl zu senken. Die Empfehlungen der Fachgesellschaften sind heute weltweit die Basis für die Therapie in Klinik und Praxis.

II. Eine Cholesterinsenkung führt „nicht nur zum Organversagen, sondern auch zu krebsigen Entartungen“

Diese Behauptung wird durch die Ergebnisse der zahlreich vorliegenden Statin-Studien eindeutig widerlegt. Die Prosper Study Group [3] hat 2002 eine Metaanalyse aller zum damaligen Zeitpunkt vorliegenden Statin-Studien (WOSCOPS, CARE, LIPID, PROSPER, 4S, AFCAPS/TexCAPS, LIPS, HPS) vorgelegt. In den Placebogruppen wurden 29.410 Patienten behandelt, in den Therapiegruppen 29.424 Patienten. Die Zahl der Malignome in den entsprechenden Gruppen betrug 2.028 vs. 2.071. Die Studien ergaben nicht den geringsten Hinweis für ein vermehrtes Auftreten von Malignomen unter Cholesterinsenkung mit Statinen.

Wer angesichts dieser eindeutigen Zahlen aus umfangreichsten placebokontrollierten Studien noch behauptet, dass es unter Cholesterinsenkung mit Statinen zum gehäuften Auftreten von Malignomen kommt, will offensichtlich wissenschaftliche Ergebnisse nicht sehen und flüchtet sich in nicht beweisbare Behauptungen.

Insgesamt entbehrt die Theorie, dass niedrige Cholesterinkonzentrationen zu Krebs disponieren, jeglicher wissenschaftlicher Grundlage. Es gibt zahlreiche Populationen in der Welt mit einer durchschnittlichen Gesamtcholesterinkonzentration unter 200 mg /dl. Weder in diesen Gruppen noch bei Menschen, bei denen, bedingt durch ihre Ernährung und Lebensweise, niedrige Cholesterinkonzentrationen im Blut gefunden werden (z. B. Vegetarier), wurde eine erhöhte Krebsfrequenz festgestellt.

III. Eine Cholesterinsenkung führt zu einer „Minderung des Stresshormons Cortisol“. Dies führt „über ein Absinken des Blutzuckers zu Muskelschwächen, Zittern und häufig tödlichem Koma“

Unabhängig von der Tatsache, dass diese angeblichen Folgen der Cholesterinsenkung bei der häufig angewandten Therapie mit diesen Substanzen weder im klinischen noch im ambulanten Bereich bekannt sind, führt eine Literatursuche die Vorstellung, dass „Cholesterinsenkung = Cortisolabsenkung = gesundheitliche Schäden“, ad absurdum. Bei Einführung der Statine wurden zahlreiche Untersuchungen zu dieser Problematik durchgeführt, ohne dass eine Beeinflussung der Hormone nachgewiesen werden konnte. Im Rahmen der Zulassung von Pravastatin zur Behandlung von Fettstoffwechselstörungen bei Kindern wurden erneut Untersuchungen publiziert, da ja gerade bei Kindern ein Eingriff in den Hormonhaushalt besonders bedenklich wäre. Wiegmann et al. [4] untersuchten 214 Kinder mit familiärer Hypercholesterinämie vor und nach 2-jähriger Pravastatin-/Placebotherapie (Therapie mit einem Scheinmedikament). Unter der Therapie kam es zu einem signifikanten Absinken der Gesamtcholesterin- und LDL-Cholesterinkonzentration. Der Trend zeigte eine Zunahme der Intima-Media-Dicke in der Placebogruppe gegenüber der Therapiegruppe, was dafür spricht, dass die Behandlung mit Statinen den Prozess der Atherosklerose sogar schon im Kindesalter verlangsamt. Bei der Untersuchung der Hormone vor und nach Therapie gab es trotz deutlicher Veränderungen der Cholesterinkonzentrationen (Gesamtcholesterin, LDL-Cholesterin) keine Änderungen bei Corticotropin, Cortisol, DHEA, FSH, LH, Thyrotropin, Estradiol, Testosteron. Praktisch identische Ergebnisse fanden de Jongh et al. [5] ebenfalls bei Kindern mit familiärer Hypercholesterinämie. Auch hier ging die Cholesterinsenkung mit unveränderten Hormonwerten einher. Santini et al. [6] behandelten Patienten mit Hypercholesterinämie mit Atorvastatin über drei Monate. Es kam zu einem signifikanten Rückgang der Gesamtcholesterin- und LDL-Cholesterinkonzentrationen unter dieser Therapie. Eine Messung der Konzentrationen von Cortisol, DHEA, Androstendion, Testosteron, SHBG (sexhormone binding globuline) ergab keine Änderung trotz deutlich niedrigerer Cholesterinkonzentrationen.

Fazit: Aufgrund der vorliegenden Daten aus der Zeit der Einführung der Statine sowie aus neueren Untersuchungen anlässlich der Zulassung der Statine zur Behandlung von Kindern ergibt sich eindeutig, dass eine Beeinflussung des Hormonhaushalts und speziell des Cortisolstoffwechsels nicht stattfindet – postulierte Schäden über diesen Mechanismus sind daher reine Spekulation, die weder von wissenschaftlichen Daten noch von praktischen Erfahrungen untermauert werden. Die ständigen Wiederholungen dieser unbewiesenen und schlichtweg falschen Postulate zeugen von einer erschreckenden Unkenntnis der Literatur oder gar, was noch schlimmer wäre, einer bewussten Irreführung des Lesers.

Die Thesen von Hartenbach, Cholesterinsenkung führe zu Cortisol-Mangel, Cholesterinsenkung erhöhe die Malignomgefahr, sind daher als rein spekulative Äußerungen eines Kollegen zu betrachten, der offensichtlich jeglichen Bezug zu den neueren Ergebnissen der Wissenschaft verloren hat bzw. diese nie gesehen bzw. verstanden hat. Und darin liegt die Gefahr dieses Buches!!!

Neben diesen – unhaltbaren – Hauptthesen sollten eine Menge falsch oder nicht verstandener Aussagen die Lust an diesem Buch verderben. Dies setzt allerdings entsprechende Sachkenntnis voraus.

Die Framingham-Studie zählt zu den größten epidemiologischen Studien der Medizin. Dieser Studie verdanken wir das Konzept der Risikofaktoren, d. h. die Erkenntnis, dass die Atherosklerose ein multifaktorielles Geschehen ist, mit vielen Einzelfaktoren (Nikotinkonsum, Lipide (Blutfette), Hypertonie, Diabetes usw.). Hartenbach reiht diese rein epidemiologische Studie unter die Therapiestudien ein und zeigt damit, dass nicht einmal das Basiswissen vorhanden ist, das die Grundlage einer wissenschaftlichen Diskussion darstellt.

Doch nicht nur am epidemiologischen Wissen hapert es, auch die physiologischen biochemischen Grundlagen des Fettstoffwechsels scheinen vollständig an ihm vorbeigegangen zu sein. An allen medizinischen Fakultäten der Welt wird heute die Biochemie des Fettstoffwechsels gelehrt mit der Zuordnung der einzelnen Lipoproteine (Chylomikronen, VLDL, LDL und HDL) zu definierten Stoffwechselfunktionen. Die Funktionen der einzelnen Lipoproteine sind dabei weitgehend aufgeklärt, Störungen der Funktionen als Krankheitsursachen anerkannt. Ein Beleg hierfür ist beispielsweise die angeborene Störung des Cholesterinstoffwechsels, die sog. familiäre Hypercholesterinämie (FH). Wer heute zum Beispiel noch bezweifelt, dass eine hohe Konzentration von LDL-Cholesterin und eine erniedrigte Konzentration von HDL-Cholesterin zu Schäden an den Gefäßen führen kann, der muss die letzten Jahrzehnte außerhalb der medizinischen Gemeinde verbracht haben.

Das gilt auch für die Behauptung, dass hohe Cholesterinkonzentrationen zu einer höheren Lebenserwartung führen; dies ist zumindest bis zu einem Alter von ca. 75 Jahren durch keinerlei Daten abgedeckt, über höhere Altersklassen liegen zu wenige Daten vor.

Es hilft auch wenig, wenn man die überholten Vorwürfe wieder aufwärmt, dass interessierte Ärzte alle Menschen mit einer Gesamtcholesterinkonzentration von über 200 mg/dl zu Kranken erklärten. Dies war schon immer eine gewollte Fehlinterpretation. Tatsache ist, dass nur vorgeschlagen wird, bei Menschen mit einer Gesamtcholesterinkonzentration von über 200 mg/dl zusätzlich die LDL-Cholesterin- und HDL-Cholesterinkonzentration zu bestimmen, um beim Vorliegen einer ungünstigen Konstellation durch Lebensstiländerung, vermehrte körperliche Bewegung oder Medikamente einzugreifen, um das Risiko zu vermindern.

Inkonsequent ist auch die Haltung gegenüber der Industrie. Auf vielen Druckseiten wird beklagt, dass die Margarineindustrie und die Medikamentenhersteller falsche Daten in die Diskussion bringen, ohne dass dafür auch nur der geringste Beweis erbracht wird. Andererseits empfiehlt Hartenbach Kontaktaufnahme mit dem Deutschen Kassenarztverband, von dem alle Insider wissen, dass er – anders als der Name vorgibt – mit der KV (Kassenärztlichen Vereinigung) nichts gemeinsam hat und seit Jahrzehnten Interessen der Wirtschaft und nicht der Gesundheit vertritt. Man sollte schon mehr Gespür dafür haben, für welche Interessenverbände man sich einsetzt.

Neben diesen massiven Zeugnissen von Unkenntnis und Unterstellungen fällt es schon fast nicht mehr ins Gewicht, wenn pharmazeutische Firmen verwechselt werden, so ist der Unterschied zwischen der Firma Merck und der Firma MSD (Merck, Sharp & Dohme) dem Autor offensichtlich nicht geläufig.

Genauso falsch wie vieles andere ist die Aussage, die DGFF Lipid-Liga und die Deutsche Gesellschaft für Arterioskleroseforschung DGAF seien Vereinigungen ohne ärztliche Mitglieder. In den Vorständen beider Fachgesellschaften sind ausschließlich Mediziner (DGFF) oder Naturwissenschaftler (DGAF) vertreten. Anzumerken sei an dieser Stelle, dass die Deutsche Gesellschaft für Arterioskleroseforschung darüber hinaus Mitglied in der Arbeitsgemeinschaft wissenschaftlicher Fachgesellschaften (AWMF) ist, deren Meinung maßgeblich für das Bundesministerium für Gesundheit und Soziales ist.

Man könnte über ein Buch wie das von Hartenbach hinweggehen. Das offensichtliche Fehlen oder Unterschlagen jeglicher biochemischer, medizinischer und wissenschaftlicher Grundlagen ermöglicht keine sachliche Diskussion. Da aber viele Ärzte und der allergrößte Teil der Laien nicht in der Lage sein können, diese Defizite auf den ersten Blick zu erkennen, muss energisch gegen solche Falschinterpretationen vorgegangen werden. Die hierdurch ausgelöste Verunsicherung von Ärzten und Patienten birgt die große Gefahr, dass der Stellenwert des Cholesterins für die Atherosklerose unterschätzt wird und dadurch Patienten eine notwendige Therapie vorenthalten wird bzw. diese die Therapieempfehlungen ihres behandelnden Arztes nicht annehmen werden.

Weitergehende Informationen erhältlich bei:

DGFF Lipid-Liga e. V.
E-Mail: info@www.lipid-liga.de

München, den 08. August 2004

Literatur

1. Hartenbach, W. Die Cholesterinlüge, Herbig Verlagsbuchhandlung, 2. Aufl. München 2002.
2. Cannon CP, Braunwald E, McCabe CH, et al.; Pravastatin or atorvastatin evaluation and infection therapy- thrombolysis in myocardial infarction 22 investigators. Intensive versus moderate lipid lowering with statins after acute coronary syndromes. N Engl J Med 2004; 350: 1495-1504.
3. Shepherd J, Blauw GJ, Murphy MB, et al. PROspective Study of Pravastatin in the Elderly at Risk.Pravastatin in elderly individuals at risk of vascular disease (PROSPER): a randomised controlled trial. Lancet 2002; 360: 1623-1630.
4. Wiegman A, Hutten BA, de Groot E, et al. Efficacy and safety of statin therapy in children with familial hypercholesterolemia. A randomized controlled trial. JAMA 2004; 292: 331-337.
5. de Jongh S, Ose L, Szamosi T, et al.; Simvastatin in Children Study Group. Efficacy and safety of statin therapy in children with familial hypercholesterolemia: a randomized, double-blind, placebo-controlled trial with simvastatin. Circulation 2002; 106: 2231-2237.
6. Santini SA, Carrozza C, Lulli P, Zuppi C, CarloTonolo G, Musumeci S. Atorvastatin treatment does not affect gonadal and adrenal hormones in type 2 diabetes patients with mild to moderate hypercholesterolemia. J Atheroscler Thromb 2003;10: 160-164.

„Feste Dosis von Statinen: Nonsens statt Konsens?“ Stellungnahme Prof. Dr. med. Winfried März

Die Senkung des LDL-Cholesterins mit Statinen dient der Vorbeugung und Behandlung von Atherosklerose. Praktisch alle nationalen und internationalen Richtlinien stimmen darin überein, dass das LDL-C auf Zielwerte abzusenken sei, die sich nach dem globalen kardiovaskulären Risiko richten. Donner-Banzhoff und Popert [1] schlagen nun abweichend davon vor, die zielwertorientierte Titration durch die Behandlung mit festen Dosen abzulösen. Die Kernaussagen, mit denen diese Empfehlung begründet wird, sind Fehlinterpretationen der Studienlage und bedürfen der Klarstellung.

These 1: „Die Verhütung kardiovaskulärer Erkrankungen durch Statine erfolgt unabhängig vom Sinken des Lipidspiegels beim einzelnen Patienten.“ In der Heart Protection Study „unterschied sich die Gruppe mit deutlichem LDL-Abfall nicht von der ohne beziehungsweise mit einem geringen Abfall in Bezug auf die klinisch relevanten Endpunkte.“

Diese Aussage kann aus den veröffentlichten Ergebnissen der Heart Protection Study gar nicht abgeleitet werden. In der HPS wurde das Studienkollektiv post hoc unter anderem in drei Gruppen mit mittlerem LDL-C von 104, 123 und 143 mg/dl eingeteilt [2]. In diesen Gruppen betrugen die Unterschiede im LDL-C zwischen Placebo und Verum etwa 33, 30 und 27 Prozent. Von Untergruppen mit „deutlichem“ oder „geringem“ Abfall des LDL-C kann deshalb wohl kaum die Rede sein. In jeder der Gruppen war die beobachtete relative Ereignisreduktion gleich (Abbildung 1). Vermutlich ist es dieser Befund, auf den Donner-Banzhoff und Popert abstellen. Schon aufgrund der Abbildung 1 ist der klinische Nutzen aber größer, wenn das LDL-C von 143 auf 69 mg/dl statt von 143 auf 104 mg/dl abgesenkt wird, die stärkere Senkung des LDL-C hat damit auch den größeren klinischen Effekt. Es ist bleibt deshalb schleierhaft, weshalb Donner-Banzhoff und Popert annehmen, dass sich das Ausmaß der Senkung des LDL-C nicht auf die klinische Ereignisreduktion auswirke.

These 2: „Die Verhütung kardiovaskulärer Erkrankungen durch Statine erfolgt unabhängig vom Lipid-Ausgangswert.“

In fast allen prospektiven Kohortenstudien wird der Zusammenhang zwischen Cholesterin (oder LDL-C) und Koronarereignissen am besten durch Exponentialfunktionen, nicht durch Geraden beschrieben [3, 4]. Fasst man hierzu verfügbare Daten aus Sekundärpräventionsstudien mit Statinen und aus der HPS zusammen, so erhält man Abbildung 2, in der offensichtlich ebenfalls ein exponentieller Zusammenhang zwischen LDL-C und Ereignissen besteht.

Die Abbildung zeigt, dass der klinische Effekt der Statintherapie vom LDL-C vor Therapie und der erreichten Verminderung des LDL-C (siehe oben) abhängt: Statine senken das LDL-C um einen bestimmten Prozentsatz des Ausgangswertes. Senkt man ausgehend von 200 mg/dl das LDL-C um rund 30 Prozent, so resultieren 140 mg/dl, senkt man von 140 mg/dl oder 100 mg/dl um 30 Prozent, erhält man unter Therapie 100 bzw. 70 mg/dl. Das zeitigt relative Risikoverminderungen von 35, 26 und 19 Prozent bei Ausgangswerten von 200, 140 und 100 mg/dl. Gleiches gilt für die absoluten Risikoverminderungen. Sie werden umso geringer, je niedriger das LDL-C vor Therapie ist; die Zahl zu behandelnder Personen steigt deutlich an. Aus Abbildung 2 lässt sich aber auch ableiten, dass bei einem Ausgangswert von 140 mg/dl LDL-C der klinische Nutzen einer Absenkung auf 70 mg/dl (-50%) größer sein wird als der einer Absenkung auf 100 mg/dl (-30%); die Zahl zu behandelnder Personen ließe sich von 32 auf 21 (in 5 Jahren) verringern. Aus diesem Grund wird vermutlich künftig das Therapieziel auch für den stabilen Koronarpatienten bei einem LDL-C von deutlich weniger als 100 mg/dl angesetzt werden.

Wenn diese Überlegungen zutreffen: Warum ist dann in der Heart Protection Study die relative (!) Ereignisreduktion scheinbar unabhängig vom Ausgangswert des LDL-C? Die zur Beantwortung dieser Frage notwendigen Zahlen aus der HPS enthält Tabelle 1. In den drei Gruppen mit mittlerem LDL-C von 104, 123 und 143 mg/dl bei Randomisierung betrugen die Differenzen im LDL-C zwischen Placebo und Verum, wie erwähnt, etwa 33, 30 und 27 Prozent, d.h. die relativen Cholesterinsenkungen waren ähnlich, aber nicht gleich. Warum senkte Simvastatin das LDL-C bei höheren Ausgangswerten scheinbar weniger als bei niedrigen? In der HPS war es den Prüfärzten erlaubt, Statine neben der Studienmedikation einzusetzen. Von dieser Möglichkeit wurde offensichtlich insbesondere in der Placebogruppe und bei höherem LDL-C Gebrauch gemacht. Daher nahmen am Ende der Studie in der Placebogruppe mit höchstem LDL-C 26 Prozent der Studienteilnehmer Statine neben der Studienmedikation, während es in der Placebogruppe mit dem niedrigsten LDL-C nur 8 Prozent waren. Hinzu kommt, dass in der Verumgruppe nicht alle Teilnehmer die Studienmedikation bis zum Ende einnahmen. Um die drop outs und den unterschiedlich Anteil an drop ins in der Placebogruppe bereinigt, wäre der Unterschied im LDL-C zwischen Placebo und Verum für alle Tertilen (des LDL-C) etwa 45 Prozent gewesen. Die relativen Risikosenkungen hätten dann etwa bei 25, 29 und 33 Prozent gelegen, wären damit also nicht unabhängig vom LDL-C vor Behandlung gewesen. Mit anderen Worten: Der exponentielle Zusammenhang zwischen Ausgangswerten und Ereignissen wäre auch in der HPS aufgetreten, wenn in der Placebogruppe bei hohem LDL-C weniger häufig Statine eingesetzt worden wären.

These 3: „Die Evidenzlage ist für die Strategie der festen Dosis besser als für die Titrierung mit den heute propagierten Zielwerten. Der präventive Effekt (relative Risikoreduktion) ist nicht von der gewählten Strategie abhängig.“

Es trifft nicht zu, dass „in keiner der großen Lipidstudien konsequent eine Titrierungs-Strategie praktiziert“ oder „in keiner Studie der heute bei KHK empfohlene Zielwert von LDL = 100 mg/dl angestrebt“ wurde. Beides war in der GREACE-Studie (Greak Atorvastatin and Coronary Heart Disease Evaluation) der Fall [5]. In einem offenen Design erhielten jeweils 800 Patienten mit koronarer Herzkrankheit entweder eine „Standardtherapie“ (Lipidsenker nicht ausgeschlossen) oder Atorvastatin. Atorvastatin wurde bis zur Erreichung des Zielwertes LDL-C von 100 mg/dl bis auf 80 mg pro Tag titriert. Das mittlere LDL-C vor Studienbeginn war 180 mg/dl. Atorvastatin senkte das LDL-C um 46 Prozent; dies ist die bei weitem größte relative Absenkung in einer Endpunktstudie mit einem Statin. Zum Vergleich: In der 4S-Studie (Scandinavian Simvastatin Survival Study) betrug die relative Absenkung 35 Prozent, in den meisten anderen Studien (WOSCOPS, AFCAPS, LIPID und CARE) zwischen 25 und 28 Prozent. Das Therapieziel LDL-C < 100 mg/dl wurde von 86 Prozent (!) der Patienten bereits mit Dosierungen von 10 oder 20 mg pro Tag erreicht. Insgesamt hatten 95 Prozent der mit Atorvastatin Behandelten ein LDL-C unter 100 mg/dl, die mittlere Dosierung war mit 24 mg/Tag noch relativ niedrig.

Nicht nur die Senkung des LDL-C, auch relative und absolute Verminderungen koronarer Ereignisse waren in der GREACE-Studie deutlich größer als in allen anderen Studien. Im Untersuchungszeitraum von 3 Jahren gab es 196 (24,5%) kardiale Ereignisse (Tod durch Herzinfarkt oder nichttödliche Ereignisse) unter „Standardtherapie“ und 96 (12,0%) unter Atorvastatin (p < 0,0001). Das entspricht einer relativen Risikoreduktion um 51 Prozent. Auch die anderen klinischen Endpunkte traten unter Atorvastatin seltener ein [5].

Es trifft auch nicht zu, dass in der CARE-Studie (Cholesterol and Recurrent Events) Cholestyramin Bestandteil der Studienmedikation gewesen sei; in dieser Studie wurde Pravastatin in einer Dosierung von 40 mg täglich mit Placebo verglichen [6].

Die von Donner-Banzhoff und Popert [1] zitierte Veröffentlichung zur Inzidenzrate von tödlichen Rhabdomyolysen unter Statintherapie [7] enthält Hinweise zur Dosisabhängigkeit nur für Cerivastatin, das nicht mehr verfügbar ist, nicht aber für die am Markt verbliebenen Statine. In einer Meta-Analyse (44 Studien, 9.416 Patienten) der unerwünschten Wirkungen von Atorvastatin betrug die Inzidenzrate behandlungsassoziierter Myalgien unter Dosierungen von sowohl 10 mg als auch 80 mg täglich 1,3 Prozent [8]. In einer weiteren Meta-Analyse von Studien mit Fluvastatin traten Erhöhungen der Kreatinkinase über das Zehnfache der oberen Referenzbereichsgrenze unter Placebo bei 0,2 Prozent, unter 20 mg Fluvastatin bei 0,2 Prozent, unter Fluvastatin 40 mg bei 0,3 Prozent der Behandelten und unter Fluvastatin 80 mg retard überhaupt nicht auf [9]. Ob angesichts dieser Zahlen durchgängig von einer ausgeprägten Dosisabhängigkeit der unerwünschten Wirkungen von Statinen gesprochen werden kann, mag der Leser entscheiden.

These 4: „Die vorgegebenen Ziele sind völlig unrealistisch.“

Aktuelle Ergebnisse der Versorgungsforschung zeigen in der Tat, dass die in Richtlinien geforderten Zielwerte oft nicht erreicht werden. Das bedeutet aber nicht, dass sie nicht zu erreichen wären. In der bereits erwähnten GREACE-Studie [5] wurde das Ziel eines LDL-C von weniger als 100 mg/dl durch Dosistitration bei 95 Prozent der Teilnehmer in der Atorvastatin-Gruppe erreicht, und das ausgehend von einem mittleren LDL-C von 180 mg/dl vor Therapie. Nachdem der Durchschnitt des LDL-C bei Koronarpatienten in Deutschland bei etwa 140 mg/dl liegt, ist der derzeit geforderte Zielwert von 100 mg/dl bei vielen Patienten mühelos zu erreichen. Allerdings müssen Statine dann auch angemessen dosiert werden.

These 5: „Gesichtspunkte des Qualitätsmanagements“: Statine sollen ohne begleitende Kontrolle von Laborwerten gegeben werden.

Eine Behandlung mit Statinen erfordert die regelmäßige Kontrolle von Leberenzymen und Kreatinkinase. Solche Kontrollen zu unterlassen, hat nichts mit einer Steigerung der Qualität der ärztlichen Versorgung zu tun. Die Messung von LDL-C kann leicht parallel dazu durchgeführt werden.

These 6: „Höhere Effizienz und Wirtschaftlichkeit“

Donner-Banzhoff und Popert [1] behaupten unter Berufung auf Shepherd [10] dass „mit der Strategie der festen Dosis … bei Hochrisiko-Patienten mit den gleichen finanziellen Mitteln doppelt so viele Gefäß-Ereignisse verhindert werden können wie bei der Titrierungs-Strategie“. Shepherd kommt aber in seiner „Modellrechnung“ lediglich zu dem Ergebnis, dass mit der gleichen Menge (!) an Atorvastatin etwa doppelt so viele Ereignisse verhindert werden wie mit der Titrierungsstrategie. Dabei wird völlig außer Acht gelassen, dass nicht jede Dosisverdoppelung auch mit einer Verdoppelung der Therapiekosten einhergeht. Berücksichtigt man diesen Umstand, so ergibt sich für 10.000 Koronarpatienten in Deutschland mit einem durchschnittlichen LDL-C von 140 mg/dl und einem Risiko für schwerwiegende koronare Ereignisse von 12 Prozent in 5 Jahren Folgendes: Bei Anwendung der Titrationsstrategie mit Atorvastatin erreichten etwa 7.150 Patienten mit einer Dosierung von 10 mg das Ziel LDL-C kleiner oder gleich 100 mg/dl; 1.120 würden mit 20 mg, 490 mit 40 mg und 1.240 mit 80 mg Atorvastatin behandelt. Unter Berücksichtigung des Zusammenhangs zwischen LDL-C und Ereignissen in Abbildung 2 und der Regel, dass jede Dosisverdoppelung eines Statins zu einer weiteren Absenkung des LDL-C um 6 Prozent führt, würden damit bei 10.000 Behandelten in 5 Jahren etwa 410 Ereignisse verhindert. Dafür müssten täglich etwa 213.000 mg Atorvastatin beziehungsweise 14.300 Euro eingesetzt werden. Bei einer fixen Dosierung von 10 mg pro Tag könnten mit dieser Substanzmenge 21.300 Patienten behandelt und in 5 Jahren tatsächlich 812 Ereignisse verhindert werden. Da aber bei der Titrationsstrategie die doppelte Menge an Substanz nicht den doppelten Preis hat, lassen sich für 14.300 Euro täglich nur etwa 14.000 Patienten mit 10 mg Atorvastatin behandeln. Das verhindert bei einem mittleren LDL-C von 140 mg/dl nur etwa 535 Ereignisse in 5 Jahren. Es ist damit unzutreffend, dass „mit der Strategie der festen Dosis … mit den gleichen finanziellen Mitteln doppelt so viele Gefäß-Ereignisse verhindert werden können wie bei der Titrierungs-Strategie“. Vielmehr ist der Unterschied zwischen beiden Strategien gering. Angesichts dessen stellt sich die Frage, ob es ethisch gerechtfertigt ist, sich damit zu begnügen, das Risiko eines „hypercholesterinämischen“ Koronarkranken durch die feste Dosierung auf das Risiko eines „normocholesterinämischen“ Koronarkranken abzusenken, wenn wir andererseits dem „normocholesterinämischen“ Koronarkranken ein Statin verschreiben würden, um sein Risiko weiter abzusenken.

These 7: Die Ergebnisse der PROVE-IT-Studie sind nicht praktisch relevant.

Gerade die PROVE-IT-Studie ist ein Beleg für die klinische Überlegenheit einer aggressiven gegenüber einer moderaten Lipidsenkung. PROVE-IT ist die erste Studie, die die Effekte zweier Statine auf kardiovaskuläre Endpunkte vergleicht. Eigentlich sollte die Studie zeigen, dass eine moderate Cholesterinsenkung mit Pravastatin 40 mg täglich einer intensiven Therapie mit Atorvastatin 80 mg täglich nicht unterlegen ist. An der Studie nahmen insgesamt 4.162 Patienten mit akutem Koronarsyndrom und Gesamtcholesterinwerten über 240 mg/dl (oder über 200 mg/dl, wenn sie zuvor Lipidsenker erhielten) teil. Die Beobachtungsdauer betrug zwei Jahre. Unter Behandlung mit Atorvastatin sank das LDL-Cholesterin auf 62 mg/dl (-49%), unter Pravastatin auf 95 mg/dl (-21%) ab. Es trifft also nicht zu (wie von Donner-Banzhoff und Popert behauptet), dass in der Pravastatin-Gruppe „auf einen Zielwert von LDL = 125 mg/dl titriert wurde“. Titriert wurde überhaupt nicht und schon gar nicht auf einen Zielwert von 125 mg/dl LDL-C. Der primäre Endpunkt der Studie (Tod, nichttödlicher Herzinfarkt, instabile Angina pectoris, Revaskularisierung oder Schlaganfall) trat in der Atorvastatin-Gruppe um 16 Prozent (p = 0,005) weniger oft auf als in der Pravastatin-Gruppe. Bei Betrachtung der einzelnen Komponenten waren in der Tat nur Revaskularisierungen (-14%; p = 0,04) und erneute Angina pectoris (-29%; p = 0,02) signifikant unterschiedlich. Die übrigen Bestandteile des primären Endpunktes waren in der Atorvastatin-Gruppe ebenfalls weniger häufig, wobei die statistische Signifikanz nur knapp verfehlt wurde (Gesamtmortalität -28%, p = 0,07; Tod durch Herzinfarkt -18%, p = 0,06). Es trifft auch zu, dass die absolute Reduktion des Risikos für die Kombination von koronarem Tod und Myokardinfarkt im Beobachtungszeitraum von zwei Jahren 1,1 Prozent betrug. Das heißt, dass pro Jahr etwa 182 Patienten behandelt werden müssen, um einen dieser Endpunkte zu verhindern. Die entsprechende Zahl zu behandelnder Personen in der CARE-Studie, deren Ergebnisse im Allgemeinen als praxisrelevant angesehen werden, ist aber ähnlich. Sie beträgt 160 pro Jahr oder 32 in 5 Jahren.

An PROVE-IT nahmen Patienten mit akutem Koronarsyndrom teil. Es stellt sich deshalb die Frage, ob die Erkenntnisse aus PROVE-IT jetzt auch schon auf Patienten mit stabiler koronarer Herzkrankheit übertragbar sind. Patienten mit akutem Koronarsyndrom haben in den Monaten nach dessen Auftreten zwei- bis viermal mehr kardiovaskuläre Ereignisse als Patienten mit stabiler koronarer Herzkrankheit. Dieser Unterschied schwindet mit zunehmendem zeitlichen Abstand. In PROVE-IT nimmt die Steigung der kumulativen Ereigniskurve nach 12 Monaten ab, um danach konstant zu bleiben. Die jährliche Ereignisrate nähert sich damit derjenigen von Patienten mit stabiler Koronarkrankheit an. Nicht nur in den ersten Monaten, sondern auch später zeigt sich eine Divergenz der Ereigniskurven zwischen den beiden Behandlungsgruppen. Es ist deshalb zu erwarten, dass auch beim stabilen Koronarpatienten die intensive Cholesterinsenkung zusätzliche Vorteile bietet. Bevor aber diese Schlussfolgerung in Behandlungsrichtlinien umgesetzt wird, sollten die Ergebnisse noch laufender Studien wie zum Beispiel TNT (Treating to New Targets), in der 10 mg mit 80 mg Atorvastatin verglichen werden, abgewartet werden.

Fazit für die Praxis

Es ist unbestritten, dass die lipidsenkende Pharmakotherapie umso effektiver ist, je höher das individuelle Risiko des behandelten Patienten ist. Nach den geltenden Richtlinien orientiert sich die Therapieentscheidung am Gesamtrisiko des Patienten [11]. Der klinische Erfolg der Statintherapie hängt aber sowohl vom LDL-C vor der Therapie als auch von der erreichten Absenkung des LDL-C ab. Zur zielwertorientierten Anpassung der Dosierung von Statinen gibt es aus ethischen Gründen keine Alternative.

Tabelle 1. Vaskuläre Ereignisse und LDL-C vor Behandlung in der Heart Protection Study (HPS)

¹ Tödliche und nichttödliche Ereignisse, Schlaganfälle und Revaskularisierungen
² Aufgrund der Einnahme von Simvastatin in der Placebogruppe und der unvollständigen Einnahme von Simvastatin in der Verumgruppe

Kommentar zu den Kapiteln „Der Mythos vom bösen Cholesterin“ bzw. „Die Statin-Saga“ im Buch „Die Krankheitserfinder“, Autor Jörg Blech

Kommentar zu Jörg Blech: Die Krankheitserfinder – Wie wir zu Patienten gemacht werden S. Fischer Verlag GmbH, Frankfurt am Main 2003

Blech anerkennt zwar die Schäden, die bei familiärer Hypercholesterinämie entstehen, postuliert hier aber einen von der häufigeren nicht-familiären Hypercholesterinämie unabhängigen Wirkungsmechanismus, was bei diesem gut erforschten wichtigen Risikofaktor für Herz-Kreislauf-Krankheiten wissenschaftlich nicht haltbar ist.

Sein wichtigster Einwand ist die Behauptung, dass interessierte Gruppen wie die Nahrungsmittel- sowie die Pharmaindustrie davon profitieren, dass ein willkürlicher oberer Normalwert von 200 mg/dl ein Heer von potentiell kranken Menschen schafft. Dieses Argument wurde Anfang der neunziger Jahre intensiv von den Kritikern der Cholesterin-Hypothese verwendet und wurde inzwischen eindeutig widerlegt. Die Tatsache, dass Blech dieses Argument wieder aufgreift, spricht entweder für schlechte Recherche oder bewusstes Unterdrücken von Fakten.

Tatsache ist, dass der Wert von 200 mg/dl Gesamtcholesterin nie als Grenze zwischen normal und pathologisch eingesetzt wurde. Es wird nur empfohlen bei einem Wert über 200 mg/dl zusätzlich das LDL- und HDL-Cholesterin im Blut zu bestimmen, da nur dann entschieden werden kann, ob pathologische Verhältnisse vorliegen. Bei normalen Relationen von LDL-Cholesterin/HDL-Cholesterin ist keine Behandlung nötig. Dies trifft vor allem für die Mehrzahl der Frauen vor der Menopause zu, die über ein hohes HDL-Cholesterin verfügen. Der Grenzwert von 200 mg/dl dient deshalb vor allem dazu, die Menschen herauszufinden, die nicht behandelt werden müssen. Nur eine kleine Zahl der Untersuchten muss dann einer Therapie (Ernährungsumstellung, vermehrte körperliche Aktivität, Medikamente zugeführt werden.

Zur Therapie verweist Blech auf eine Aussage von Prof. Klepzig aus dem Jahr 1990, in der das Fehlen von Studien beklagt wird, die einen Effekt der medikamentösen Cholesterinsenkung beweisen. Dies ist in der Tat der Stand von 1990 und Blech übersieht, dass seit 1990 zahlreiche gut kontrollierte, doppeltblind durchgeführte Studien publiziert wurden, die genau diesen Effekt bewiesen haben. Diese Studien (WOSCOPS, LIPID, CARE, 4 S, PROVE -IT, REVERSAL) haben eindeutig gezeigt, dass eine Cholesterinsenkung zu einer Verminderung der Komplikationen von Seiten des Herzens, bei gefährdeten Patienten auch zu einer Verminderung der Sterblichkeit führt. Weltweit werden heute Patienten mit koronarer Herzkrankheit (Herzinfarkt, Angina pectoris) von allen verantwortungsvollen Ärzten nach diesen Prinzipien behandelt. Insbesondere nach akuten Infarkten zählen heute neben Aspirin, Beta-Blockern und ACE-Hemmern die cholesterin-senkenden Medikamente zur Standardtherapie. Aussagen, wie die von Blech, die auf Unwissen oder schlechten Recherchen beruhen, führen nur dazu, dass Patienten verunsichert werden, notwendige Therapien absetzen und sich damit gesundheitlich in Gefahr begeben.

Prof. Dr. med. Achim Weizel
Vorsitzender DGFF Lipid-Liga e.V.

Stellungnahme zur Umsetzung der Festbetragsgruppenbildung für Arzneimittel in der Substanzgruppe der HMG-CoA-Reduktasehemmer (Statine)

Das Vorhaben des gemeinsamen Bundesausschusses der Ärzte und Krankenkassen, die Substanzen Simvastatin, Lovastatin, Pravastatin, Fluvastatin und Atorvastatin in eine Festbetragsgruppe aufzunehmen und hierfür so genannte Vergleichsgrößen zu ermitteln, halten wir aus folgenden Gründen für ungerechtfertigt:

Angesichts der unterschiedlichen therapeutischen Eigenschaften der Statine ist eine solche Gruppenbildung wissenschaftlich nicht zu vertreten und wird auch den gesetzlichen Anforderungen nicht gerecht.

Es trifft nicht zu, dass „Unterschiede in der Wirksamkeit für Statine bislang nicht anhand von Studien zu klinisch relevanten Endpunkten belegt wurden“. Spätestens seit der Veröffentlichung der Ergebnisse der Studie PROVE-IT (Pravastatin or Atorvastatin evaluation and Infection Therapy (1)) ist diese Einschätzung nicht mehr gültig. PROVE-IT ist eine multizentrische placebokontrollierte randomisierte Doppelblindstudie, in der die Effekte von 40 mg Pravastatin täglich gegen 80 mg Atorvastatin täglich auf einen kombinierten Endpunkt aus Tod, Myocardinfarkt, instabile Angina pectoris und Hospitalisierung, Revaskularisierung und/oder Schlaganfall untersucht wurden. Bei Behandlung mit Atorvastatin sank das LDL – Cholesterin von 106 mg/dl auf 62 mg/dl, unter Behandlung mit Pravastatin von 106 mg/dl auf 95 mg/dl. Der kombinierte primäre Endpunkt der Studie trat in der Atorvastatingruppe um 16% weniger häufig auf als in der Pravastatin behandelten Gruppe (P=0,005). Damit konnte die primäre Studienhypothese der Äquivalenz der beiden Behandlungsregime nicht bestätigt werden. Vielmehr war die Behandlung mit Atorvastatin der Behandlung mit Pravastatin statistisch signifikant überlegen.

Es trifft auch nicht zu, dass „keine hinreichenden Befunde in Bezug auf Pharmakodynamik, Pharmakokinetik, Nebenwirkungsspektrum und Interaktionsprofil vorliegen, die eine Sonderstellung eines der Wirkstoffe begründen könnte“. Statine unterscheiden sich ohne jeden Zweifel im Hinblick auf diese Eigenschaften. Aufgrund einer kürzlich veröffentlichten Meta-Analyse (Law et al British Medical Journal 2003, 326, 1423) (2) unterscheiden sich die Statine in ihren maximal zugelassenen Dosierungen im Hinblick auf die Pharmakokinetik und ihr Interaktionsprofil . Diese Unterschiede beruhen vor allem auf den unterschiedlichen Plasmahalbwertzeiten, der Metabolisierung durch Isoenzyme des Cytochrom P 450 und in den Anteilen der Eliminationswege.

Das gewählte Verfahren der Ermittlung der Vergleichsgrößen ist bezüglich der Substanzklasse der Statine völlig unangebracht. Bei diesem Verfahren wird zunächst eine vorläufige Vergleichsgröße ermittelt. Als vorläufige Vergleichsgröße dient der Mittelwert der zugelassenen Wirkstärken. Dieser Berechnungsmodus unterstellt, das eine bestimmte oral verabreichte Menge jedes Statins die gleiche Wirkung auf die Lipide und Lipoproteine hervorruft. Dies trifft definitiv nicht zu. Aus der Meta-Analyse von Law et al (British Medical Journal 2003, 326, 1423) (2) ergibt sich genau das Gegenteil. Auf der Basis von 164 analysierten Studien bewegen sich die im Mittel erzielten Absenkungen des LDL-Cholesterins durch die Gabe von 10mg der jeweiligen Substanz zwischen 15% und 43 %.

Ein Wirkstärkenvergleich aufgrund der verabreichten Menge eines Statins beruht auf falschen Annahmen und ist damit unzulässig.

Die Vermischung der Indikationsbereiche primäre und sekundäre Prävention kardiovaskulärer Ereignisse widerspricht den Prinzipien der evidenzbasierten Medizin. Hierfür sind nach unserer Ansicht zwei getrennte Indikationen anzusetzen. Die Ergebnisse der Vergleichsgrößenermittlung stellen die in der Literatur verfügbare Evidenz zu einzelnen Statinen völlig auf den Kopf. Am niedrigsten wird Pravastatin mit dem Vergleichswert von 14,9 eingestuft. Gerade aber zu Pravastatin liegen bislang die meisten Endpunktstudien zu einem einzelnen Statin vor (CARE (3), LIPID (4), PROSPER (5), WOSCOPS (6)). Die höchste Bewertung erhält Fluvastatin mit einem Vergleichswert von 31,3, obwohl für diese Substanz nur zwei Endpunktstudien vorliegen (LIPS (7), ALERT (8)). Diese Beispiele zeigen, dass die vom gemeinsamen Bundesausschuss vorgenommene Gleichgewichtung der einzelnen Indikationsbereiche mit den Prinzipien der evidenzbasierten Medizin zumindest im Einzelfall nicht übereinstimmen. Es ist offensichtlich, dass die Indikation zur Behandlung der Hypercholesterinämie mit weit geringerem Aufwand zu erreichen und in ihrer praktischen Relevanz geringer zu bewerten ist als die Indikation zur primären bzw. sekundären Prävention kardiovaskulärer Ereignisse.

Wir betonen abschließend, dass aufgrund der Datenlage eine undifferenzierte Betrachtung der HMG-CoA-Reduktasehemmer ungerechtfertigt ist, da hierfür die wissenschaftliche Grundlage fehlt.

München, den 01.04.2004

Wichtige Information zur Positivliste!

Gemfibrozil beim Metabolischen Syndrom: Patientengefährdung durch die Positivliste!

Beim Metabolischen Syndrom kommt es neben Adipositas und Hypertonie häufig zu einem gemeinsamen Auftreten von Diabetes mellitus und Fettstoffwechselstörungen, meist erhöhte Triglyzeride in Kombination mit leicht erhöhtem Cholesterin. In dieser Situation muß meist mit einem Fibrat therapiert werden. Wir haben bereits mehrfach darauf aufmerksam gemacht (s. Anlage), dass die Positivliste zu einer erheblichen Einschränkung der Therapiemöglichkeiten bei dem extrem häufigen Metabolischen Syndrom führt. Insbesondere ist die in keinster Weise nachvollziehbare Reduktion des Fibrat-Angebots auf Gemfibrozil von uns angeprangert worden. Wir haben darauf hingewiesen, dass die fehlende Ausweichmöglichkeit auf andere Fibrate (Fenofibrat, Bezafibrat, Etofibrat, Etophyllinclofibrat) den behandelnden Arzt in eine schwierige Situation bringen kann.

Diese unsere Vermutung wurde jetzt bestätigt durch einen Warnhinweis der Firma NovoNordisk (Rote-Hand-Brief an alle Ärzte vom 19.05.03). In diesem Warnschreiben wurde von Hypoglykämien (schwere Unterzuckerungszustände mit möglichen Dauerschäden) bei der Kombination von Gemfibrozil mit Repaglinid, einem Antidiabetikum zur Erhöhung der Insulin-Ausschüttung, berichtet. Die Gabe von Gemfibrozil hatte zu einer gefährlichen Zunahme der Wirkdauer und Wirkintensität von Repaglinid geführt. Nachfolgende Untersuchungen haben gezeigt, dass nur Gemfibrozil, nicht aber alle anderen Fibrate die Gefahr von Hypoglykämien in Kombination mit Repaglinid auslöst. Als Konsequenz aus der Positivliste bleibt dem behandelnden Arzt nur, den Patienten mit Metabolischem Syndrom entweder nicht korrekt zu behandeln und damit sein Krankheitsrisiko zu vergrößern oder das Risiko einer schweren Nebenwirkung der Behandlung einzugehen – eine wahrhaft absurde Situation!

Dieses eklatante Beispiel zeigt eindrücklich, dass der Gesetzgeber mit der Erstellung einer „Positivliste“ offensichtlich überfordert ist. Es kann nicht Aufgabe von Parlamentariern sein, über Zweckmäßigkeit und Gefährdungspotential einzelner Medikamente zu entscheiden! Wir verlangen daher – wie schon in unseren früheren Schreiben gefordert – eine Revision dahingehend, dass alle Fibrate sowie alle anderen Medikamente, die zur Therapie des Metabolischen Syndroms notwendig sind, wieder aufgenommen werden.

München, den 13.06.2003

Medizinische Stellungnahme zum Gesetzentwurf der Fraktionen von SPD und BÜNDNIS 90/DIE GRÜNEN:

Gesetz über die Verordnungsfähigkeit von Arzneimitteln in der vertragsärztlichen Versorgung:

hier Ausgliederung der Wirkstoffe Bezafibrat, Fenofibrat, Etofibrat, Etofyllinclofibrat aus der vertragsärztlichen Versorgung

Unverzichtbarkeit und damit uneingeschränkte Verordnungsfähigkeit für folgende Wirkstoffe:

ATC-CODE: C10 Lipidsenkende Medikamente: C10AB Fibrate mit

 

C10AB02 Bezafibrat (vgl. Referentenentwurf 15.11.2002)
C10AB05 Fenofibrat (vgl. Referentenentwurf 15.11.2002)
C10AB09 Etofibrat (vgl. Referentenentwurf 15.11.2002)
C10AB12 Etofyllinclofibrat (vgl. Referentenentwurf 15.11.2002)

 

Im Referentenentwurf der Arzneimittel-Positivliste wurden folgende Wirkstoffe als nicht verordnungsfähig gekennzeichnet und damit vom Bundesministerium für Gesundheit und soziale Sicherung zur Aufnahme in die Positivliste nicht vorgesehen:

C10AB02 Bezafibrat
C10AB05 Fenofibrat
C10AB09 Etofibrat
C10AB12 Etofyllinclofibrat

 

Im Unterschied zu der Bewertung sämtlicher am Markt befindlichen Lipidsenker aus der Gruppe der HMG-CoA-Reduktasehemmer als verordnungsfähig, wurde aus der Wirkstoffgruppe der Fibrate nur der Wirkstoff Gemfibrozil als verordnungsfähig eingestuft.

Der Ausschluss der o. g. Wirkstoffe wurde seitens des Instituts für die Arzneimittelverordnung in der gesetzlichen Krankenversicherung durchgängig nach B:3, d. h. „es liegt für diese Wirkstoffe keine ausreichende Qualität und Aussagekraft der Belege für den Nachweis des therapeutischen Effekts (§ 33a Abs. 7 Satz 3 SGB V) vor“, begründet.

Aus wissenschaftlicher Sicht ist diese Begründung nicht haltbar. Für die zum Ausschluß von der Verordnungsfähigkeit vorgesehenen Substanzen ist die Wirkung auf Lipide des Blutes aus einer Fülle von Untersuchungen seit vielen Jahren bestens bekannt. Alle Fibrate senken vor allem die Neutralfette (Triglyzeride) und erhöhen das kardioprotektive HDL-Cholesterin. Darüber hinaus senken sie in unterschiedlichem Ausmaß die gefäßschädigenden Lipoproteine niedriger Dichte (low density lipoproteins, LDL). Die Kombination hoher Neutralfette mit niedrigem HDL-Cholesterin erhöht das Risiko für Erkrankungen der Herzkranzgefäße. Bei den betroffenen Patienten finden sich solche Veränderungen des Lipidstoffwechsels in etwa 50 Prozent der Fälle. Außerdem leidet die Mehrzahl der Diabetiker an diesem Typ von Fettstoffwechselstörungen.

Von exzessiv erhöhten Neutralfetten geht darüber hinaus die Gefahr lebensbedrohlicher Entzün-dungen der Bauchspeicheldrüse aus.

Fibrate sollten vor allem verabreicht werden, wenn die Neutralfette erhöht sind. Bei einer isolierten Hypertriglyzeridämie gelten sie als Mittel der ersten Wahl, die Therapie mit Statinen ist hier noch nicht einmal zugelassen. Entsprechend muss das Spektrum der verordnungsfähigen Fibrate erweitert bleiben, so dass bei Unverträglichkeit von Gemfibrozil alternative Wirkstoffe eingesetzt werden können.

Eine Reihe von Langzeit-Interventionsstudien sowie viele Behandlungsjahre von Patienten dokumentieren Wirksamkeit (auch im Hinblick auf schwerwiegende kardiovaskuläre Ereignisse) und Langzeitunbedenklichkeit der Fibrate eindeutig. Zu nennen sind hier vor allem die Helsinki-Studie und die Veterans Administration HDL Intervention Trial (VA-HIT) mit Gemfibrozil, die BECAIT-Studie (Bezafibrate Coronary Atherosclerosis Intervention Trial) und die BIP-Studie mit Bezafibrat, die DAIS-Studie (Diabetes Atherosclerosis Intervention Study), eine deutsche Studie unter Leitung von Prof. H. Hahmann (Isny) und die seit 1998 laufende FIELD-Studie (Fenofibrate Intervention Event-Lowering in Diabetes) mit Fenofibrat.

Fibrate sind seit gut 20 Jahren auf dem Markt und sind seitdem millionenfach verordnet worden. Neben den ausführlich dargestellten Vorzügen einer Monotherapie ist gerade die Kombination von Fibraten mit Statinen von größtem therapeutischen Interesse, da sich die Effekte beider Sub-stanzgruppen in nahezu idealer Weise ergänzen.Gerade für die gemischte Hyperlipidämie (gleichzeitige Erhöhung des LDL-Cholesterins und der Neutralfette), die mit einem drastisch erhöhten kardiovaskulären Risiko einhergeht, ist die Möglichkeit einer solchen Kombination von größter praktischer Bedeutung und stellt oft die einzige Möglichkeit dar, den Lipidstoffwechsel dieser Patienten zu normalisieren.

Unter den Aspekten der Arzneimittelsicherheit erscheint es daher überhaupt nicht gerechtfertigt, Gemfibrozil allen anderen Fibraten vorzuziehen. Wesentliche seltene Nebenwirkungen der Fibrat-therapie sind erhöhte Leberwerte und Muskelschmerzen. Schwere Muskelschädigungen sind ge-rade für Gemfibrozil in der Literatur dokumentiert. Andererseits fand sich keine erhöhte Neben-wirkungsrate in einer größeren klinischen Studie unter der Kombination von Fenofibrat mit Flu-vastatin. In einer Publikation, die Langzeitbeobachtungen von Nebenwirkungen einer kombinier-ten Therapie von Fibraten mit Statinen zusammenfasste, war das Risiko einer Myopathie unter Kombination von Gemfibrozil mit Statinen wesentlich höher als bei der Kombination anderer Fibrate mit einem Statin.

Die alleinige Erstattungsfähigkeit von Gemfibrozil ist bei einer Gesamtbeurteilung von Wirk-samkeit und Arzneimittelsicherheit nicht zu rechtfertigen. Im Hinblick auf die Wirksamkeit auf den Lipid- und Lipoproteinstoffwechsel sind andere Fibrate mindestens ebenbürtig.

Die Verordnungsfähigkeit ausschließlich von Gemfibrozil würde eine Einschränkung der Behandlungsoptionen zur Folge haben.

Ebenso wie bei allen anderen Wirkstoffgruppen wie z. B. den HMG-CoA-Reduktasehemmern kann es bei der Behandlung mit Gemfibrozil zu Nebenwirkungen bzw. Unverträglichkeit kommen. In diesem Fall darf die therapeutische Freiheit des Arztes zum Nachteil seines Patienten nicht dadurch von vornherein eingeschränkt werden, in dem genauso wirksame Fibrate als nicht verordnungsfähig eingestuft werden.

Der Nachweis der positiven Beeinflussung der Atherosklerose durch klinische Langzeit-Interventionstudien ist zumindest für Bezafibrat und Fenofibrat ebenso gegeben wie für Gemfibrozil. Die Erstattungsfähigkeit der Fibrate sollte daher in keinster Weise eingeschränkt werden, da dies einen eindeutigen Behandlungsnachteil für den einzelnen Patienten bedeuten wird.

München, den 20.05.2003

Gesetzentwurf zur Positivliste bedeutet: Kahlschlag beim Metabolischen Syndrom

Kahlschlag beim Metabolischen Syndrom !
Die Auswirkungen der „Positivliste“: Das Metabolische Syndrom

• die Kombination von Adipositas , Hypertonie, Hyperlipidämie (insbesondere Hypertriglyzeridämie und gemischte Hyperlipidämie), Diabetes mellitus (gestörte Glukosetoleranz), ggfs. mit anderen Stoffwechselstörungen (Hyperurikämie)
• größtes Herzinfarkt-Risiko in der PROCAM-Studie
• jeder zweite Herzinfarkt-Patient hat das Metabolische Syndrom (PROCAM-Studie)
• 5-10 % der Bevölkerung sind Träger des Metabolischen Syndroms
• stetig zunehmende Inzidenz des Metabolischen Syndroms mit zunehmender Adipositas in Deutschland

Streichungen in der Positivliste beim Metabolischen Syndrom

Adipositas

• Streichung aller Medikamente zur Gewichtsreduktion (Orlistat, Sibutramin)

Hypertonie

• keinerlei Streichungen bei Antihypertensiva!

Hyperlipidämie

• Streichung aller Fibrate mit Ausnahme von Gemfibrozil (Bezafibrat, Etofibrat, Etophyllinclofibrat, Fenofibrat);
  – Fibrate sind Medikamente erster Wahl zur Therapie von Hypertriglyzeridämie und gemischter Hyperlipidämie!
• Streichung von Nikotinsäure und Analoga
• Streichung von Omega-3 Fettsäure-Präparaten
• sehr wirksame Triglyzeridsenkung! Präparat Omacor gerade vom BfArm zugelassen zur Sekundärprävention des Herzinfarkts!

Diabetesmellitus

• Streichung von Acarbose
  – sehr wirksamer Hemmer der Kohlenhydrat-Aufnahme im Dünndarm; Primärprevention des Diab.mell.in Langzeitstudie (Stop-NIDDM) nachgewiesen!

 

Bei der Beurteilung der Aufnahme/ Nicht-Aufnahme eines Medikaments in die “ Positivliste“ angewandte (?) Kriterien (I)

Wirksamkeit auf einen/mehrere Zielparameter

In klinischen Studien nachgewiesener Effekt, z.B. Senkung des Blutdrucks durch Antihypertensivum, Senkung der Fettwerte (Triglyzeride,Cholesterin) durch Lipidsenker, Verbesserung der Diabetes-Einstellung durch Anti-Diabetikum, anhaltende Gewichtsreduktion durch Anti-Adipositas-Mittel usw.

Bei der Beurteilung der Aufnahme/ Nicht-Aufnahme eines Medikaments in die “ Positivliste“ angewandte (?) Kriterien (II)

Effekt auf Morbidität / Mortalität a) indirekter Nachweis
Schlussfolgerung aus der nachgewiesenen Wirksamkeit (1) auf die positive Beeinflussung von Morbidität/Mortalität auf der Basis von klinisch-epidemiologischen Studien, z.B.:
Gewichtsreduktion führt zur Verbesserung von Folge-erkrankungen Diabetes mellitus,Cardiovaskuläre Erkrankung), daher positiver Effekt des Anti-Adipositas-Mittels auf Morbidität/Mortalität anzunehmen

-Verbesserung der Diabetes-Kontrolle führt zu weniger Spätkomplikationen,daher positiver Effekt eines Anti-Diabetikums anzunehmen

b) direkter Nachweis
Positiver Effekt auf Morbidität/Mortalität in einer Langzeitstudie mit dem zu beurteilenden Medikament (z.B. 4S-Studie mit Simvastatin)

c) „Klasseneffekt“
Übertragung der positiven/negativen Beurteilung von einem Vertreter einer Substanzklasse mit direktem Nachweis (2b) auf einen Vertreter derselben Substanzklasse ohne einen solchen direkten Nachweis (z.B. positive Beurteilung von Atorvastatin auf der Basis von Simvastatin-Studien)

Argumentation (?) beim Ausschluß/Einschluß der genannten Medikamente zur Behandlung des Metabolischen Syndroms (I)

• Adipositas
  

   

  Orlistat,Sibutramin = ungenügende Beweise der Wirksamkeit

 

Kommentar:

Gewichtsreduktion über 2 Jahre zuverlässig nachgewiesen; indirekter Nachweis für Morbiditätsreduktion durch andere Studien geführt

 

Argumentation (?) beim Ausschluß/Einschluß der genannten Medikamente zur Behandlung des Metabolischen Syndroms (II)

HypertonieKommentar:

Beim Einschluss aller wesentlichen Antihypertensiva wurde offensichtlich mit dem “ Klasseneffekt“ argumentiert, d.h. nur wenige Substanzen können Studien mit direktem Effekt auf Morbidität/Mortalität aufweisen.

 

Argumentation (?) beim Ausschluß/Einschluß der genannten Medikamente zur Behandlung des Metabolischen Syndroms (III)

• Hyperlipidämie (Fettstoffwechsel)
  

   

  Fibrate = ungenügende Beweise der Wirksamkeit außer für Gemfibrozil

   

• Kommentar :
  • Langzeitstudien zur Morbidität existieren zumindest für Bezafibrat (BeCAIT, BIP) und Fenofibrat (DAIS)
  • der „Klasseneffekt“ sollte für Fibrate ebenso gelten wie für Statine und Antihypertensiva
  • die Kombination von Gemfibrozil mit Statinen ist gefährlich (siehe Lipobay!)Omega-3 Fettsäuren = ungenügende Beweise der Wirksamkeit

• Kommentar :
  • zumindest für Omacor liegt eine direkte Wirksamkeitsstudie zur Sekundärprävention des Herzinfarkts (GISSI-Programm) vor

Argumentation (?) beim Ausschluß/Einschluß der genannten Medikamente zur Behandlung des Metabolischen Syndroms (IV)

• Diabetes mellitus
  

   

  Acarbose = ungenügende Beweise der Wirksamkeit

   

  Kommentar :

  • primäre Prävention des Diabetes mellitus in einer Langzeitstudie (Stop-NIDDM) nachgewiesen!
  • gehört zum Therapie-Standard in allen Leitlinien!

Auswirkungen der geplanten „Positivliste“ anhand eines konkreten Fallbeispiels (I)

Patient H.M., 52 Jahre

 

Zustand nach mehrfacher PTCA bei schwerer KHK, periphere AVK

Risikofaktoren :

• Adipositas (BMI 35 kg/m2)
• Hypertonie
• Schwere gemischte Hyperlipidämie (TG bis 1500mg% ,
• Gesamtcholesterinkonzentration bis 500 mg%)
• Diabetes mellitus Typ II

 

Auswirkungen der geplanten „Positivliste“ anhand eines konkreten Fallbeispiels (II)

Medikamentöse Therapie :

 

Sibutramin :

• Rückgang des BMI von 35 auf 31 kg/m2
• Bei Absetzen Gewichtsanstieg ,Verschlechterung der Hypertonie,Hypertriglyzeridämie, der Diabetes-Kontrolle

 

Fenofibrat + Omacor :

• Deutliche Verbesserung der Fettwerte unter der Therapie: TG 250-350mg%, Ges.Chol.200-250mg%
• Bei Umsetzen der Lipidsenker-Therapie auf ein Statin dramatischer Anstieg der TG- Werte auf > 2000mg%
• Indikation zur Plasmapherese wegen der Gefahr einer hyperlipidämischen Pankreatitis

 

Acarbose + Metformin :

• Deutliche Verbesserung der Diabetes-Einstellung; Hb A1c aktuell 7.5 %;
• Bei Absetzen von Acarbose deutliche Verschlechterung der Diabetes-Kontrolle

 

Auswirkungen der geplanten „Positivliste“ anhand eines konkreten Fallbeispiels (III)

Fazit :

 

Deutlich schlechtere Kontrolle des Metabolischen Syndroms mit höherem Morbiditäts/Mortalitäts-Risiko durch Elimination wichtiger Medikamente bei Realisierung der geplanten „Positivliste“