„Feste Dosis von Statinen: Nonsens statt Konsens?“ Stellungnahme Prof. Dr. med. Winfried März
Die Senkung des LDL-Cholesterins mit Statinen dient der Vorbeugung und Behandlung von Atherosklerose. Praktisch alle nationalen und internationalen Richtlinien stimmen darin überein, dass das LDL-C auf Zielwerte abzusenken sei, die sich nach dem globalen kardiovaskulären Risiko richten. Donner-Banzhoff und Popert [1] schlagen nun abweichend davon vor, die zielwertorientierte Titration durch die Behandlung mit festen Dosen abzulösen. Die Kernaussagen, mit denen diese Empfehlung begründet wird, sind Fehlinterpretationen der Studienlage und bedürfen der Klarstellung.
These 1: „Die Verhütung kardiovaskulärer Erkrankungen durch Statine erfolgt unabhängig vom Sinken des Lipidspiegels beim einzelnen Patienten.“ In der Heart Protection Study „unterschied sich die Gruppe mit deutlichem LDL-Abfall nicht von der ohne beziehungsweise mit einem geringen Abfall in Bezug auf die klinisch relevanten Endpunkte.“
Diese Aussage kann aus den veröffentlichten Ergebnissen der Heart Protection Study gar nicht abgeleitet werden. In der HPS wurde das Studienkollektiv post hoc unter anderem in drei Gruppen mit mittlerem LDL-C von 104, 123 und 143 mg/dl eingeteilt [2]. In diesen Gruppen betrugen die Unterschiede im LDL-C zwischen Placebo und Verum etwa 33, 30 und 27 Prozent. Von Untergruppen mit „deutlichem“ oder „geringem“ Abfall des LDL-C kann deshalb wohl kaum die Rede sein. In jeder der Gruppen war die beobachtete relative Ereignisreduktion gleich (Abbildung 1). Vermutlich ist es dieser Befund, auf den Donner-Banzhoff und Popert abstellen. Schon aufgrund der Abbildung 1 ist der klinische Nutzen aber größer, wenn das LDL-C von 143 auf 69 mg/dl statt von 143 auf 104 mg/dl abgesenkt wird, die stärkere Senkung des LDL-C hat damit auch den größeren klinischen Effekt. Es ist bleibt deshalb schleierhaft, weshalb Donner-Banzhoff und Popert annehmen, dass sich das Ausmaß der Senkung des LDL-C nicht auf die klinische Ereignisreduktion auswirke.
These 2: „Die Verhütung kardiovaskulärer Erkrankungen durch Statine erfolgt unabhängig vom Lipid-Ausgangswert.“
In fast allen prospektiven Kohortenstudien wird der Zusammenhang zwischen Cholesterin (oder LDL-C) und Koronarereignissen am besten durch Exponentialfunktionen, nicht durch Geraden beschrieben [3, 4]. Fasst man hierzu verfügbare Daten aus Sekundärpräventionsstudien mit Statinen und aus der HPS zusammen, so erhält man Abbildung 2, in der offensichtlich ebenfalls ein exponentieller Zusammenhang zwischen LDL-C und Ereignissen besteht.
Die Abbildung zeigt, dass der klinische Effekt der Statintherapie vom LDL-C vor Therapie und der erreichten Verminderung des LDL-C (siehe oben) abhängt: Statine senken das LDL-C um einen bestimmten Prozentsatz des Ausgangswertes. Senkt man ausgehend von 200 mg/dl das LDL-C um rund 30 Prozent, so resultieren 140 mg/dl, senkt man von 140 mg/dl oder 100 mg/dl um 30 Prozent, erhält man unter Therapie 100 bzw. 70 mg/dl. Das zeitigt relative Risikoverminderungen von 35, 26 und 19 Prozent bei Ausgangswerten von 200, 140 und 100 mg/dl. Gleiches gilt für die absoluten Risikoverminderungen. Sie werden umso geringer, je niedriger das LDL-C vor Therapie ist; die Zahl zu behandelnder Personen steigt deutlich an. Aus Abbildung 2 lässt sich aber auch ableiten, dass bei einem Ausgangswert von 140 mg/dl LDL-C der klinische Nutzen einer Absenkung auf 70 mg/dl (-50%) größer sein wird als der einer Absenkung auf 100 mg/dl (-30%); die Zahl zu behandelnder Personen ließe sich von 32 auf 21 (in 5 Jahren) verringern. Aus diesem Grund wird vermutlich künftig das Therapieziel auch für den stabilen Koronarpatienten bei einem LDL-C von deutlich weniger als 100 mg/dl angesetzt werden.
Wenn diese Überlegungen zutreffen: Warum ist dann in der Heart Protection Study die relative (!) Ereignisreduktion scheinbar unabhängig vom Ausgangswert des LDL-C? Die zur Beantwortung dieser Frage notwendigen Zahlen aus der HPS enthält Tabelle 1. In den drei Gruppen mit mittlerem LDL-C von 104, 123 und 143 mg/dl bei Randomisierung betrugen die Differenzen im LDL-C zwischen Placebo und Verum, wie erwähnt, etwa 33, 30 und 27 Prozent, d.h. die relativen Cholesterinsenkungen waren ähnlich, aber nicht gleich. Warum senkte Simvastatin das LDL-C bei höheren Ausgangswerten scheinbar weniger als bei niedrigen? In der HPS war es den Prüfärzten erlaubt, Statine neben der Studienmedikation einzusetzen. Von dieser Möglichkeit wurde offensichtlich insbesondere in der Placebogruppe und bei höherem LDL-C Gebrauch gemacht. Daher nahmen am Ende der Studie in der Placebogruppe mit höchstem LDL-C 26 Prozent der Studienteilnehmer Statine neben der Studienmedikation, während es in der Placebogruppe mit dem niedrigsten LDL-C nur 8 Prozent waren. Hinzu kommt, dass in der Verumgruppe nicht alle Teilnehmer die Studienmedikation bis zum Ende einnahmen. Um die drop outs und den unterschiedlich Anteil an drop ins in der Placebogruppe bereinigt, wäre der Unterschied im LDL-C zwischen Placebo und Verum für alle Tertilen (des LDL-C) etwa 45 Prozent gewesen. Die relativen Risikosenkungen hätten dann etwa bei 25, 29 und 33 Prozent gelegen, wären damit also nicht unabhängig vom LDL-C vor Behandlung gewesen. Mit anderen Worten: Der exponentielle Zusammenhang zwischen Ausgangswerten und Ereignissen wäre auch in der HPS aufgetreten, wenn in der Placebogruppe bei hohem LDL-C weniger häufig Statine eingesetzt worden wären.
These 3: „Die Evidenzlage ist für die Strategie der festen Dosis besser als für die Titrierung mit den heute propagierten Zielwerten. Der präventive Effekt (relative Risikoreduktion) ist nicht von der gewählten Strategie abhängig.“
Es trifft nicht zu, dass „in keiner der großen Lipidstudien konsequent eine Titrierungs-Strategie praktiziert“ oder „in keiner Studie der heute bei KHK empfohlene Zielwert von LDL = 100 mg/dl angestrebt“ wurde. Beides war in der GREACE-Studie (Greak Atorvastatin and Coronary Heart Disease Evaluation) der Fall [5]. In einem offenen Design erhielten jeweils 800 Patienten mit koronarer Herzkrankheit entweder eine „Standardtherapie“ (Lipidsenker nicht ausgeschlossen) oder Atorvastatin. Atorvastatin wurde bis zur Erreichung des Zielwertes LDL-C von 100 mg/dl bis auf 80 mg pro Tag titriert. Das mittlere LDL-C vor Studienbeginn war 180 mg/dl. Atorvastatin senkte das LDL-C um 46 Prozent; dies ist die bei weitem größte relative Absenkung in einer Endpunktstudie mit einem Statin. Zum Vergleich: In der 4S-Studie (Scandinavian Simvastatin Survival Study) betrug die relative Absenkung 35 Prozent, in den meisten anderen Studien (WOSCOPS, AFCAPS, LIPID und CARE) zwischen 25 und 28 Prozent. Das Therapieziel LDL-C < 100 mg/dl wurde von 86 Prozent (!) der Patienten bereits mit Dosierungen von 10 oder 20 mg pro Tag erreicht. Insgesamt hatten 95 Prozent der mit Atorvastatin Behandelten ein LDL-C unter 100 mg/dl, die mittlere Dosierung war mit 24 mg/Tag noch relativ niedrig.
Nicht nur die Senkung des LDL-C, auch relative und absolute Verminderungen koronarer Ereignisse waren in der GREACE-Studie deutlich größer als in allen anderen Studien. Im Untersuchungszeitraum von 3 Jahren gab es 196 (24,5%) kardiale Ereignisse (Tod durch Herzinfarkt oder nichttödliche Ereignisse) unter „Standardtherapie“ und 96 (12,0%) unter Atorvastatin (p < 0,0001). Das entspricht einer relativen Risikoreduktion um 51 Prozent. Auch die anderen klinischen Endpunkte traten unter Atorvastatin seltener ein [5].
Es trifft auch nicht zu, dass in der CARE-Studie (Cholesterol and Recurrent Events) Cholestyramin Bestandteil der Studienmedikation gewesen sei; in dieser Studie wurde Pravastatin in einer Dosierung von 40 mg täglich mit Placebo verglichen [6].
Die von Donner-Banzhoff und Popert [1] zitierte Veröffentlichung zur Inzidenzrate von tödlichen Rhabdomyolysen unter Statintherapie [7] enthält Hinweise zur Dosisabhängigkeit nur für Cerivastatin, das nicht mehr verfügbar ist, nicht aber für die am Markt verbliebenen Statine. In einer Meta-Analyse (44 Studien, 9.416 Patienten) der unerwünschten Wirkungen von Atorvastatin betrug die Inzidenzrate behandlungsassoziierter Myalgien unter Dosierungen von sowohl 10 mg als auch 80 mg täglich 1,3 Prozent [8]. In einer weiteren Meta-Analyse von Studien mit Fluvastatin traten Erhöhungen der Kreatinkinase über das Zehnfache der oberen Referenzbereichsgrenze unter Placebo bei 0,2 Prozent, unter 20 mg Fluvastatin bei 0,2 Prozent, unter Fluvastatin 40 mg bei 0,3 Prozent der Behandelten und unter Fluvastatin 80 mg retard überhaupt nicht auf [9]. Ob angesichts dieser Zahlen durchgängig von einer ausgeprägten Dosisabhängigkeit der unerwünschten Wirkungen von Statinen gesprochen werden kann, mag der Leser entscheiden.
These 4: „Die vorgegebenen Ziele sind völlig unrealistisch.“
Aktuelle Ergebnisse der Versorgungsforschung zeigen in der Tat, dass die in Richtlinien geforderten Zielwerte oft nicht erreicht werden. Das bedeutet aber nicht, dass sie nicht zu erreichen wären. In der bereits erwähnten GREACE-Studie [5] wurde das Ziel eines LDL-C von weniger als 100 mg/dl durch Dosistitration bei 95 Prozent der Teilnehmer in der Atorvastatin-Gruppe erreicht, und das ausgehend von einem mittleren LDL-C von 180 mg/dl vor Therapie. Nachdem der Durchschnitt des LDL-C bei Koronarpatienten in Deutschland bei etwa 140 mg/dl liegt, ist der derzeit geforderte Zielwert von 100 mg/dl bei vielen Patienten mühelos zu erreichen. Allerdings müssen Statine dann auch angemessen dosiert werden.
These 5: „Gesichtspunkte des Qualitätsmanagements“: Statine sollen ohne begleitende Kontrolle von Laborwerten gegeben werden.
Eine Behandlung mit Statinen erfordert die regelmäßige Kontrolle von Leberenzymen und Kreatinkinase. Solche Kontrollen zu unterlassen, hat nichts mit einer Steigerung der Qualität der ärztlichen Versorgung zu tun. Die Messung von LDL-C kann leicht parallel dazu durchgeführt werden.
These 6: „Höhere Effizienz und Wirtschaftlichkeit“
Donner-Banzhoff und Popert [1] behaupten unter Berufung auf Shepherd [10] dass „mit der Strategie der festen Dosis … bei Hochrisiko-Patienten mit den gleichen finanziellen Mitteln doppelt so viele Gefäß-Ereignisse verhindert werden können wie bei der Titrierungs-Strategie“. Shepherd kommt aber in seiner „Modellrechnung“ lediglich zu dem Ergebnis, dass mit der gleichen Menge (!) an Atorvastatin etwa doppelt so viele Ereignisse verhindert werden wie mit der Titrierungsstrategie. Dabei wird völlig außer Acht gelassen, dass nicht jede Dosisverdoppelung auch mit einer Verdoppelung der Therapiekosten einhergeht. Berücksichtigt man diesen Umstand, so ergibt sich für 10.000 Koronarpatienten in Deutschland mit einem durchschnittlichen LDL-C von 140 mg/dl und einem Risiko für schwerwiegende koronare Ereignisse von 12 Prozent in 5 Jahren Folgendes: Bei Anwendung der Titrationsstrategie mit Atorvastatin erreichten etwa 7.150 Patienten mit einer Dosierung von 10 mg das Ziel LDL-C kleiner oder gleich 100 mg/dl; 1.120 würden mit 20 mg, 490 mit 40 mg und 1.240 mit 80 mg Atorvastatin behandelt. Unter Berücksichtigung des Zusammenhangs zwischen LDL-C und Ereignissen in Abbildung 2 und der Regel, dass jede Dosisverdoppelung eines Statins zu einer weiteren Absenkung des LDL-C um 6 Prozent führt, würden damit bei 10.000 Behandelten in 5 Jahren etwa 410 Ereignisse verhindert. Dafür müssten täglich etwa 213.000 mg Atorvastatin beziehungsweise 14.300 Euro eingesetzt werden. Bei einer fixen Dosierung von 10 mg pro Tag könnten mit dieser Substanzmenge 21.300 Patienten behandelt und in 5 Jahren tatsächlich 812 Ereignisse verhindert werden. Da aber bei der Titrationsstrategie die doppelte Menge an Substanz nicht den doppelten Preis hat, lassen sich für 14.300 Euro täglich nur etwa 14.000 Patienten mit 10 mg Atorvastatin behandeln. Das verhindert bei einem mittleren LDL-C von 140 mg/dl nur etwa 535 Ereignisse in 5 Jahren. Es ist damit unzutreffend, dass „mit der Strategie der festen Dosis … mit den gleichen finanziellen Mitteln doppelt so viele Gefäß-Ereignisse verhindert werden können wie bei der Titrierungs-Strategie“. Vielmehr ist der Unterschied zwischen beiden Strategien gering. Angesichts dessen stellt sich die Frage, ob es ethisch gerechtfertigt ist, sich damit zu begnügen, das Risiko eines „hypercholesterinämischen“ Koronarkranken durch die feste Dosierung auf das Risiko eines „normocholesterinämischen“ Koronarkranken abzusenken, wenn wir andererseits dem „normocholesterinämischen“ Koronarkranken ein Statin verschreiben würden, um sein Risiko weiter abzusenken.
These 7: Die Ergebnisse der PROVE-IT-Studie sind nicht praktisch relevant.
Gerade die PROVE-IT-Studie ist ein Beleg für die klinische Überlegenheit einer aggressiven gegenüber einer moderaten Lipidsenkung. PROVE-IT ist die erste Studie, die die Effekte zweier Statine auf kardiovaskuläre Endpunkte vergleicht. Eigentlich sollte die Studie zeigen, dass eine moderate Cholesterinsenkung mit Pravastatin 40 mg täglich einer intensiven Therapie mit Atorvastatin 80 mg täglich nicht unterlegen ist. An der Studie nahmen insgesamt 4.162 Patienten mit akutem Koronarsyndrom und Gesamtcholesterinwerten über 240 mg/dl (oder über 200 mg/dl, wenn sie zuvor Lipidsenker erhielten) teil. Die Beobachtungsdauer betrug zwei Jahre. Unter Behandlung mit Atorvastatin sank das LDL-Cholesterin auf 62 mg/dl (-49%), unter Pravastatin auf 95 mg/dl (-21%) ab. Es trifft also nicht zu (wie von Donner-Banzhoff und Popert behauptet), dass in der Pravastatin-Gruppe „auf einen Zielwert von LDL = 125 mg/dl titriert wurde“. Titriert wurde überhaupt nicht und schon gar nicht auf einen Zielwert von 125 mg/dl LDL-C. Der primäre Endpunkt der Studie (Tod, nichttödlicher Herzinfarkt, instabile Angina pectoris, Revaskularisierung oder Schlaganfall) trat in der Atorvastatin-Gruppe um 16 Prozent (p = 0,005) weniger oft auf als in der Pravastatin-Gruppe. Bei Betrachtung der einzelnen Komponenten waren in der Tat nur Revaskularisierungen (-14%; p = 0,04) und erneute Angina pectoris (-29%; p = 0,02) signifikant unterschiedlich. Die übrigen Bestandteile des primären Endpunktes waren in der Atorvastatin-Gruppe ebenfalls weniger häufig, wobei die statistische Signifikanz nur knapp verfehlt wurde (Gesamtmortalität -28%, p = 0,07; Tod durch Herzinfarkt -18%, p = 0,06). Es trifft auch zu, dass die absolute Reduktion des Risikos für die Kombination von koronarem Tod und Myokardinfarkt im Beobachtungszeitraum von zwei Jahren 1,1 Prozent betrug. Das heißt, dass pro Jahr etwa 182 Patienten behandelt werden müssen, um einen dieser Endpunkte zu verhindern. Die entsprechende Zahl zu behandelnder Personen in der CARE-Studie, deren Ergebnisse im Allgemeinen als praxisrelevant angesehen werden, ist aber ähnlich. Sie beträgt 160 pro Jahr oder 32 in 5 Jahren.
An PROVE-IT nahmen Patienten mit akutem Koronarsyndrom teil. Es stellt sich deshalb die Frage, ob die Erkenntnisse aus PROVE-IT jetzt auch schon auf Patienten mit stabiler koronarer Herzkrankheit übertragbar sind. Patienten mit akutem Koronarsyndrom haben in den Monaten nach dessen Auftreten zwei- bis viermal mehr kardiovaskuläre Ereignisse als Patienten mit stabiler koronarer Herzkrankheit. Dieser Unterschied schwindet mit zunehmendem zeitlichen Abstand. In PROVE-IT nimmt die Steigung der kumulativen Ereigniskurve nach 12 Monaten ab, um danach konstant zu bleiben. Die jährliche Ereignisrate nähert sich damit derjenigen von Patienten mit stabiler Koronarkrankheit an. Nicht nur in den ersten Monaten, sondern auch später zeigt sich eine Divergenz der Ereigniskurven zwischen den beiden Behandlungsgruppen. Es ist deshalb zu erwarten, dass auch beim stabilen Koronarpatienten die intensive Cholesterinsenkung zusätzliche Vorteile bietet. Bevor aber diese Schlussfolgerung in Behandlungsrichtlinien umgesetzt wird, sollten die Ergebnisse noch laufender Studien wie zum Beispiel TNT (Treating to New Targets), in der 10 mg mit 80 mg Atorvastatin verglichen werden, abgewartet werden.
Fazit für die Praxis
Es ist unbestritten, dass die lipidsenkende Pharmakotherapie umso effektiver ist, je höher das individuelle Risiko des behandelten Patienten ist. Nach den geltenden Richtlinien orientiert sich die Therapieentscheidung am Gesamtrisiko des Patienten [11]. Der klinische Erfolg der Statintherapie hängt aber sowohl vom LDL-C vor der Therapie als auch von der erreichten Absenkung des LDL-C ab. Zur zielwertorientierten Anpassung der Dosierung von Statinen gibt es aus ethischen Gründen keine Alternative.
Tabelle 1. Vaskuläre Ereignisse und LDL-C vor Behandlung in der Heart Protection Study (HPS)
| 1. Tertile | 2. Tertile | 3. Tertile |
LDL-C bei Randomisierung (mg/dl) | < 116 | 116-135 | > 135 |
N, Placebogruppe | 3404 | 2514 | 4349 |
N, Verumgruppe | 3389 | 2549 | 4331 |
LDL-C unter Behandlung, Placebo (mg/dl) | 104 | 123 | 143 |
LDL-C; unter Behandlung,Verum (mg/dl) | 69 | 86 | 104 |
LDL-C, Differenz Placebo – Verum (mg/dl) | 35 | 37 | 39 |
LDL-C, Differenz Placebo – Verum (%) | 33 | 30 | 27 |
Schwerwiegende vaskuläre Ereignisse¹, Placebo, N (%) | 756 (22,2) | 646 (25,7) | 1183 (27,2) |
Schwerwiegende vaskuläre Ereignisse¹, Verum, N (%) | 598 (17,6) | 484 (19,0) | 951 (22,0) |
Relative Ereignisreduktion (%) | 20 | 26 | 19 |
Einnahme von Simvastatin Verumgruppe (%) | 83 | 86 | 86 |
Einnahme von Simvastatin Placebogruppe (%) | 8 | 16 | 26 |
Geschätzte² Differenz LDL-C (mg/dl) | 46 | 55 | 66 |
Geschätzte² Differenz LDL-C (%) | 44 | 45 | 46 |
Geschätzte relative Ereignisreduktion (%) | 25 | 29 | 33 |
¹ Tödliche und nichttödliche Ereignisse, Schlaganfälle und Revaskularisierungen
² Aufgrund der Einnahme von Simvastatin in der Placebogruppe und der unvollständigen Einnahme von Simvastatin in der Verumgruppe