Empfehlungen zur Diagnostik und Therapie von Fettstoffwechselstörungen in der Ärztlichen Praxis

• Ernährung bei erhöhtem LDL-Cholesterin
• Ernährung bei erhöhten Triglyzeriden
• Vorbeugung von Herz-Kreislauferkrankungen im Kindes- und Jugendalter
• Adult Treatment Panel III (ATP III) (Circulation. 2004;110;227-239) .pdf

• Einleitung
• Einführung in die Problematik von Fettstoffwechselstörungen
• Vorgehen zur Risikostratifizierung
• Prinzipien der Diagnostik
• Therapieziele
• Therapeutisches Vorgehen
• Kontrolluntersuchungen unter Therapie

Einleitung

Herz-Kreislauf-Erkrankungen sind in Deutschland und weltweit die häufigste Krankheits- und Todesursache. Die Hauptfaktoren der zugrunde liegenden Atherosklerose sind neben psychosozialen Faktoren Dyslipoproteinämie, Diabetes mellitus, Hypertonie und das Rauchen. Eine Veränderung der Ernährungs- und Lebensgewohnheiten stellt die erste Stufe zur erfolgreichen Prävention von Herz-Kreislauf-Erkrankungen dar.

Im Hinblick auf die frühzeitige Diagnose der Familiären Hypercholesterinämie sollte eine Untersuchung auf eine mögliche Fettstoffwechselstörung im frühen Lebensalter erfolgen. Die heterozygote Form der Familiären Hypercholesterinämie tritt in der Bevölkerung bei jedem 300. auf und ist mit einem hohen Risiko für Herz-Kreislauf-Erkrankungen verbunden. Bei nicht ausreichender Behandlung manifestiert sich bereits ab dem 30. Lebensjahr eine koronare Herzkrankheit.

Die hier beschriebenen Vorgehensweisen stellen Handlungsempfehlungen für eine adäquate Diagnostik, Therapie und Langzeitbehandlung von Dyslipoproteinämien dar.

Einführung in die Problematik von Fettstoffwechselstörungen

Dyslipoproteinämien sind Stoffwechselstörungen, die durch die Konzentrations- und/oder Kompositionsveränderung eines oder mehrerer Lipoproteine im Plasma gekennzeichnet sind.

Folgende Hauptlipoproteinklassen werden unterschieden:

– Chylomikronen
– Very-Low-Density Lipoproteine (VLDL)
– Low-Density Lipoproteine (LDL)
– High-Density Lipoproteine (HDL)
– Lipoprotein(a)

Fettstoffwechselstörungen können primäre und/oder sekundäre Ursachen haben. Vor der Diagnose von primären Fettstoffwechselstörungen müssen daher sekundäre Formen ausgeschlossen werden, die z. B. bei Diabetes mellitus, Nieren-, Leber- oder Schilddrüsenerkrankungen auftreten können.

Die primären Fettstoffwechselstörungen werden in drei Gruppen klassifiziert:

I. Primäre Hypercholesterinämien (LDL-Cholesterinkonzentration erhöht)

II. Primäre Hypertriglyzeridämien
a) familiäre Hypertriglyzeridämie
b) Chylomikronämie und Chylomikronämie-Syndrom

III. Gemischte Hyperlipidämien
a) familiäre Dysbetalipoproteinämie
b) familiäre kombinierte Hyperlipidämie

Die Hypercholesterinämie, bedingt durch die Vermehrung der LDL-Partikel im Plasma, ist als Risikofaktor für die koronare Herzkrankheit (KHK) gesichert.

Der generelle Zusammenhang zwischen erhöhten Triglyzeridkonzentrationen und der Entstehung einer Atherosklerose ist aus methodischen Gründen schwer belegbar. Hypertriglyzeridämien, bedingt durch den Anstieg der VLDL oder bestimmter anderer triglyzeridreicher Lipoproteine (Chylomikronen- und VLDL-Remnants), können jedoch bei gleichzeitig erniedrigtem HDL-Cholesterin oder bei abnormer Zusammensetzung der Lipoproteinpartikel ebenfalls zu Gefäßschädigungen führen. Unabhängig von einem möglichen Atheroskleroserisiko besteht bei stark erhöhten Triglyzeridkonzentrationen (> 1000 mg/dl *) die Gefahr für ein Chylomikronämiesyndrom mit akuter Pankreatitis und Mikrozirkulationsstörungen.

Die alleinige Bestimmung der Gesamtcholesterinkonzentration reicht zur vollständigen Beurteilung des Atheroskleroserisikos sowie zur Ableitung von Therapieentscheidungen nicht aus. Es ist in jedem Fall erforderlich, die LDL-Cholesterin**) sowie HDL-Cholesterinkonzentration als auch Triglyzeridkonzentration zu bestimmen. Sowohl bei Frauen als auch bei Männern sind erniedrigte HDL-Konzentrationen mit einem erhöhten Risiko für die koronare Herzkrankheit verbunden. Auch wenn das Gesamtcholesterin unter 200 mg/dl gemessen wird, kann ein erhöhtes Atheroskleroserisiko vorliegen, wenn dabei das HDL-Cholesterin unter 40 mg/dl (1,03 mmol/l) liegt.

*) Cholesterin in mmol/l = Cholesterin in mg/dl / 38,67
Triglyzeride in mmol/l = Triglyzeride in mg/dl / 87,5
**) direkte Bestimmung oder Berechnung nach Friedewald:
LDL-Cholesterin (mg/dl) = Gesamtcholesterin (mg/dl) – HDL-Cholesterin (mg/dl) – Triglyzeride (mg/dl)/5

Die Friedewaldformel kann nicht angewendet werden bei Plasmatriglyzeridkonzentrationen > 400 mg/dl (4,57 mmol/l).

Vorgehen zur Risikostratifizierung

Ist die Familienanamnese für eine koronare Herzkrankheit negativ und bestehen keine weiteren Risikofaktoren für Herz-Kreislauf-Erkrankungen, so ist eine Erstbestimmung des Gesamtcholesterins ab dem 10. Lebensjahr zu empfehlen (z. B. im Rahmen von Vorsorgeuntersuchungen, bei Gesundheitsaktionen oder Berufseintritt). Die Bestimmung wird ab dem 35. Lebensjahr als Vorsorgeleistung von den Kassen übernommen (Checkup 35).

Folgende Risikofaktoren für eine koronare Herzkrankheit sollten bei der Risikostratifizierung berücksichtigt werden:

Prinzipien der Diagnostik

Die Bestimmung der Ausgangs-Lipidparameter sollte möglichst nüchtern erfolgen (12 Std. seit der letzten Nahrungsaufnahme) und kann ggf. im Abstand von 2 bis 6 Wochen wiederholt werden, falls die Therapie nicht bereits nach der ersten Bestimmung eingeleitet wurde. Bei deutlich erhöhten Triglyceridwerten sollte eine erneute Messung der Triglyzeridkonzentration nach einer wenigstens einwöchigen Alkoholkarenz erfolgen.

Die Untersuchungsergebnisse sind als „normal“ einzustufen, wenn:

• LDL-Cholesterin < 115 mg/dl (3 mmol/l)
• HDL-Cholesterin
  Frauen > 45 mg/dl (1,2 mmol/l)
  Männer > 40 mg/dl (1 mmol/l)
• Triglyzeride < 150 mg/dl (1,70 mmol/l)
• Lipoprotein(a) < 30 mg/dl bzw. < 45 nmol/l)
• keine positive Familienanamnese für eine koronare Herzkrankheit besteht

Diese “Normalwerte” gelten nicht für Patienten mit bereits manifesten Gefäßerkrankungen (Atherosklerose) als Therapiezielwerte.

Eine Kontrolluntersuchung der Gesamt-, LDL- und HDL-Cholesterinkonzentration sowie der Triglyzeridkonzentration im Blut ist alle 2 Jahre zu empfehlen. Frühere Kontrollen sind erforderlich, falls sich die Lebensumstände ändern (z. B. Gewichtszunahme, Eintritt in die Menopause, Rauchen, Auftreten eines Hypertonus).

Bei positiver Familienanamnese für eine frühzeitige Manifestation einer koronaren Herzkrankheit muss das Vorliegen einer familiären Hyperlipidämie ausgeschlossen werden. Zur besseren Einschätzung des individuellen Risikos sollte eine Bestimmung von Lipoprotein (a) (Lp(a)) erwogen werden. Eine erhöhte Konzentration von Lp (a) ist ein zusätzlicher Indikator für die Therapiebedürftigkeit.

Primäre Hypercholesterinämien (LDL-Cholesterinkonzentration erhöht) liegen vor mit

leicht erhöhtem Risiko, wenn:

• Gesamtcholesterin 200 – 300 mg/dl (5,16 – 7,74 mmol/l
• LDL – Cholesterin > 160 mg/dl (4,13 mmol/l
• und nicht mehr als 1 zusätzlicher Risikofaktor vorliegt
• Triglyzeride < 150 mg/dl (1,70 mmol/l)

mäßig erhöhtem Risiko, wenn:

• Gesamtcholesterin 200 – 300 mg/dl (5,16 – 7,74 mmol/l
• LDL – Cholesterin > 130 mg/dl (3,35 mmol/l
• und 2 und mehr zusätzliche Risikofaktoren vorliegen
• Triglyzeride < 150 mg/dl (1,70 mmol/l)

hohem Risiko, wenn:

bei Patienten mit manifester KHK, Diabetes und äquivalentem Risiko

• Gesamtcholesterin > 200 mg/dl (5,16 mmol/l)
• LDL > 100 mg/dl (2,58 mmol/l)
• Triglyzeride < 150 mg/dl (1,70 mmol/l)

Familiäre Hypercholesterinämie ist gekennzeichnet durch:

• LDL-Cholesterinkonzentration > 190 mg/dl (4,9 mmol/l) und
• positive Familienanamnese für die koronare Herzkrankheit oder eine Erhöhung der LDL-Cholesterinkonzentration ähnlichen Ausmaßes bei einem Elternteil oder/und Geschwister

Zur Ergänzung der klinischen Diagnostik bei Verdacht auf eine schwere familiäre Hypercholesterinämie kann ein Screening auf Mutationen (LDL-Rezeptor, PCSK9, Apo B) durchgeführt werden. Der Nachweis einer funktionellen relevanten Mutation ist beweisend.

II. Primäre Hypertriglyzeridämien können unter folgenden Bildern auftreten:

a) Familiäre Hypertriglyzeridämie

Meist Triglyzeridkonzentrationen zwischen 150 und 500 mg/dl (1,70 und 5,65 mmol/l), oft erniedrigte HDL-Cholesterinkonzentrationen. Wenn keine anderen Risikofaktoren vorliegen, besteht kein erhöhtes Atheroskleroserisiko.

b) Chylomikronämie und Chylomikronämie-Syndrom (Triglyzeridkonzentration > 1000 mg/dl (11,29 mmol/l)

Diese schwere Form der Hypertriglyzeridämie ist meist gekennzeichnet durch eine Vermehrung der VLDL und der Chylomikronen im Blut. Auszuschließen sind sekundäre Ursachen, wie z. B. Leber- und Nierenerkrankungen, Alkoholabusus, Pankreatitis und Diabetes mellitus, die eine bestehende mäßige Hypertriglyzeridämie zur Entgleisung bringen. Zur Überprüfung der familiären Disposition ist eine Untersuchung der erwachsenen Verwandten ersten Grades erforderlich.

Liegt die Triglyzeridkonzentration über 1000 mg/dl (11,29 mmol/l), so steigen sowohl Plasma- als auch Vollblutviskosität an. Da die Plasmaviskosität eine der Hauptdeterminanten der Mikrozirkulation ist, können dadurch schwerwiegende Folgeerkrankungen (Chylomikronämie-Syndrom) auftreten wie:

– akute Pankreatitis
– cerebrale Minderperfusion
– Angina pectoris

III. Gemischte Hyperlipidämien

a) Familiäre Dysbetalipoproteinämie (Remnant-Erkrankung)

Hinweisend ist (bei Angaben in mg/dl) eine in gleichem Ausmaß erhöhte Cholesterin- und Triglyzeridkonzentration (Quotient Cholesterin/Triglyzeride von 0,7 bis 1,3), verursacht durch eine Anreicherung von Chylomikronen- und VLDL-Remnants im Plasma. Weiterführend ist die Lipoproteinelektrophorese (breite beta-Bande) oder die Bestimmung des Apolipoprotein-E-Phänotyps.

b) Familiäre kombinierte Hyperlipidämie:

Typisch ist das Vorhandensein verschiedener Phänotypen einer Hyperlipidämie (isolierte Hypercholesterinämie, isolierte Hypertriglyzeridämie oder eine gemischte Hyperlipoproteinämie mit gleichzeitiger Erhöhung der LDL-Cholesterin- und Triglyzeridkonzentration) innerhalb einer Familie bei gleichzeitig positiver Familienanamnese für eine frühzeitige koronare Herzkrankheit.

Therapieziele

Ziel der lipidsenkenden Therapie ist die Verminderung des Risikos von Folgeerkrankungen. Die Therapieziele orientieren sich am Globalrisiko des Patienten. Entsprechend dem Globalrisiko wird ein Zielwert für das LDL-Cholesterin festgesetzt. Das Globalrisiko setzt sich zusammen aus folgenden Risikofaktoren: Alter, Geschlecht, Gesamtcholesterin, LDL-Cholesterin, HDL-Cholesterin sowie dem Vorliegen von Rauchen, Diabetes mellitus und genetischer Belastung. Das Ausmaß der Gefährdung lässt sich aus sogenannten Risikoscores ermitteln (PROCAM, ESC). Zur Behandlung gehört eine umfassende Beratung, die sich nicht auf die Fettstoffwechselstörung allein beschränken sollte.

I. Therapieziele bei primären Hypercholesterinämien (LDL-Cholesterinkonzentration erhöht):

• mit weniger als 2 weiteren Risikofaktoren: LDL-Cholesterin < 160 mg/dl (4,14 mmol/l)
• mit 2 oder mehr weiteren Risikofaktoren: LDL-Cholesterin < 130 mg/dl (3,35 mmol/l)
• bei Vorhandensein einer Gefäßerkrankung (z. B. Herzinfarkt), Diabetes oder ein 10-Jahres-Risiko für eine Gefäßerkrankung, das über 20 % liegt: LDL-Cholesterin < 100 mg/dl (2,58 mmol/l) bzw. nach den neuesten Empfehlungen < 70 mg/dl (1,8 mmol/l)

II. Therapieziele bei primären Hypertriglyzeridämien:

a) Familiäre Hypertriglyzeridämien:

• Triglyzeride < 150 mg/dl (1,70 mmol/l)
• Zusätzlich Diabetes mellitus Triglyzeride < 150 mg/dl (1,70 mmol/l)

b) Chylomikronämie und Chylomikronämiesyndrom:

• Anzustreben Triglyzeridkonzentrationen im oder in der Nähe des Normbereichs

III. Therapieziele bei gemischten Hyperlipidämien mit:

mit weniger als zwei weiteren Risikofaktoren

• LDL-Cholesterin < 160 mg/dl (4,14 mmol/l)
• Triglyzeridwerte < 150 mg/dl (1,70 mmol/l)

mit zwei oder mehr weiteren Risikofaktoren

• LDL-Cholesterin < 130 mg/dl (3,35 mmol/l)
• Triglyzeridwerte < 150 mg/dl (1,70 mmol/l)

bei Vorhandensein einer Gefäßerkrankung (z. B. Herzinfarkt), Diabetes oder ein 10-Jahres-Risiko für eine Gefäßerkrankung, das über 20% liegt

• LDL-Cholesterin < 100 mg/dl (2,58 mmol/l)
• Triglyzeridwerte < 150 mg/dl (1,70 mmol/l)

bei Vorhandensein einer Gefäßerkrankung (z. B. Herzinfarkt) und Diabetes, bei Zustand nach akutem Koronarsyndrom

• LDL-Cholesterin < 70 mg/dl (1,80 mmol/l)
• Triglyzeridwerte < 150 mg/dl (1,70 mmol/l)

Therapeutisches Vorgehen

Die klinische Wirksamkeit von lipidregulierenden Maßnahmen konnte in nahezu allen Interventionsstudien nachgewiesen werden. Je höher das Gesamtrisiko und die Ausgangswerte lagen und je effektiver die LDL-Cholesterinsenkung durchgeführt wurde, umso ausgeprägter war der günstige Einfluss auf den Verlauf der koronaren Herzkrankheit.

Therapeutische nicht-medikamentöse Maßnahmen

Bei erhöhtem LDL-Cholesterin

• Kalorienzufuhr an den Kalorienbedarf anpassen
• Wenig Fett, vor allem weniger tierisches Fett essen (Ersatz der gesättigte Fettsäuren durch ein- oder mehrfach ungesättigte Fettsäuren
• Viel Gemüse und Obst verzehren
• Cholesterinzufuhr einschränken
• 1 bis 2 Portionen fettreichen Fisch pro Woche essen (z. B. Lachs, Makrele, Hering, Sardine)
• Ballaststoffanteil erhöhen

Bei Hypertriglyzeridämie

• keinen Alkohol trinken
• wenig schnell resorbierbare Zuckern  konsumieren, sondern ballaststoffreiche Lebensmittel bevorzugen

Bei allen Fettstoffwechselstörungen ist regelmäßige körperliche Aktivität empfehlenswert. Günstig sind ausdauerorientierte Aktivitäten (Walking, forciertes Spazierengehen, Radfahren und Schwimmen), mindestens 30 Minuten mäßig anstrengende ausdauerorientierte körperliche Aktivität an 5 Tagen in der Woche oder 20 bis 30 Minuten anstrengende körperliche Aktivität an 3 Tagen in der Woche.

Bei Übergewicht (Bauchumfang: Frauen > 88 cm, Männer > 102 cm; Body-Mass-Index > 25 kg/m²) ist eine anhaltende Gewichtsreduktion empfehlenswert.

Prinzipien der medikamentösen Therapie

Sollte die Änderung der Ernährungs- und Lebensgewohnheiten nicht zum gewünschten Therapieziel führen, ist eine Pharmakotherapie der Dyslipoproteinämien erforderlich (im Allgemeinen nach 3 Monaten, wenn noch keine manifeste Gefäßerkrankung vorliegt). Die Ernährungsumstellung sollte auch unter der medikamentösen Therapie beibehalten werden. Da Patienten mit bereits nachgewiesener atherosklerotischer Manifestation ein deutlich erhöhtes Risiko für das Auftreten eines koronaren Ereignisses haben, sollte frühzeitig eine medikamentöse Therapie mit einem Statin begonnen werden. Zu beachten ist, dass bei Patienten mit gerade durchgemachtem Myokardinfarkt die LDL-Cholesterinkonzentration bis zu 3 Monate falsch niedrig sein kann. Erst nach dieser Zeit kann die Erhaltungsdosis des Cholesterinsenkers endgültig beurteilt werden.

Empfehlungen zur medikamentösen Therapie

I. Primäre Hypercholesterinämien:

HMG-CoA-Reduktasehemmer, Atorvastatin, Rosuvastatin, Simvastatin, Pravastatin, Fluvastatin, Lovastatin

Die Standarddosen dieser Medikamente senken das LDL-Cholesterin in der Regel um 30 bis 40 %. Eine Verdopplung der Dosis führt nur zu einer weiteren Wirkungssteigerung um 6 %. Mit steigenden Dosen steigt das Nebenwirkungsrisiko (Transaminasen, CK).

Werden die Zielwerte mit Statinen nicht erreicht, besteht die Möglichkeit der Kombination mit dem Cholesterinresorptionshemmer Ezetimib, mit Austauscherharzen oder ggf. mit Fibraten. Dies führt zu einer weiteren Senkung von LDL-Cholesterin um bis zu 20 bis 25 %.

Ionenaustauscherharze sind nicht systemische Therapieoptionen, die eine LDL-Cholesterin-Senkung von 15 bis 30 % ermöglichen. Mit Colesevelam steht seit 2008 ein verbessertes Medikament dieser Substanzklasse in Tablettenform zur Verfügung. Es zeigt im Gegensatz zu den alten Austauscherharzen wie Colestyramin keine gastrointestinalen Verträglichkeitsprobleme und kann auch sehr gut in Kombination mit einem Statin und/oder Ezetimibe eingenommen werden.

Seit 2015 stehen Proprotein convertase subtilisin/kexin type 9 (PCSK9)-Inhibitoren (Alirocumab, Evolocumab) zur Verfügung. Zu deren Einsatz hat der GBA entsprechende Beschlüsse gefasst. Sie dürfen nur verordnet werden, wenn der LDL-Cholesterin-Zielwert nach mindestens einjähriger Therapie mit der maximal verträglichen allgemein empfohlenen medikamentösen Therapie nicht erreicht wurde. Es muss ein hohes Atherosklerose-Risiko vorliegen. Die Präparate werden in aller Regel in zweiwöchigen Abständen subkutan injiziert. Mit ihrer Anwendung sind LDL-Cholesterin-Werte weit unter 70 mg/dl (1,8 mmol/l) erreichbar. Die Neuverordnung und Überwachung dieser Therapie darf nur durch Fachärzte für Innere Medizin und Kardiologie, durch Fachärzte für Innere Medizin und Endokrinologie und Diabetologie, durch Fachärzte für Innere Medizin und Angiologie und durch Fachärzte, die in spezialisierten Lipidambulanzen arbeiten, erfolgen.

Bei schweren Formen der Hypercholesterinämie, wenn bereits eine koronare Herzerkrankung eingetreten ist und die Ernährungsumstellung in Verbindung mit einer medikamentösen Kombinationstherapie nicht zur ausreichenden Senkung des LDL-Cholesterins geführt hat, ist eine Lipoprotein-Apherese (extrakorporale LDL-Elimination) indiziert.

Bei sekundären Fettstoffwechselstörungen steht, wenn möglich, die konsequente Therapie der Grundkrankheit im Vordergrund. Falls dies nicht ausreicht, muss, unter Abwägung der Lebensqualität, wie bei primären Fettstoffwechselstörungen vorgegangen werden.

II. Primäre Hypertriglyzeridämien:

Neben absoluter Alkoholkarenz kann die Therapie mit Fibraten und/oder Fischölpräparaten durchgeführt werden. Überzeugende Studiendaten liegen derzeit zu dieser Indikation nicht vor.

III. Gemischte Hyperlipidämien:

Im Vordergrund steht der Versuch, das LDL-Cholesterin zum Zielwert zu bringen (s. o.).

Bei der familiären kombinierten Hyperlipidämie richtet sich die Therapie nach der aktuell bestehenden Lipoproteinkonstellation.

Die familiäre Dysbetalipoproteinämie und die familiäre kombinierte Hyperlipidämie sollten bereits bei relativ gering erhöhten Triglyzeridkonzentrationen, nach Ausschöpfung diätetischer Maßnahmen, medikamentös behandelt werden.

Primär werden hier Statine eingesetzt.

Bei Hochrisikopatienten, bei denen hohe Triglyzeride und niedrige HDL-Cholesterinwerte vorliegen, kann mit Fibraten (z. B. Bezafibrat, Fenofibrat) kombiniert werden.